神经退行性变新观点：无髓磷脂优于坏髓磷脂

根据德国茨堡大学医院的科学家的一项新研究，有效去除异常髓磷脂可以使适应性免疫细胞靶向的神经纤维存活。

　　

髓磷脂是包裹在轴突(连接神经细胞的过程)周围的绝缘鞘，主要由脂质和蛋白质组成。它使电信号的快速传导和支持神经元的完整性和功能。在中枢神经系统中，髓磷脂是由称为少突胶质细胞的特殊胶质细胞形成的。髓鞘纤维束特别容易受到各种致病过程的影响，髓鞘疾病通常与神经系统的慢性炎症有关。一个典型的例子是多发性硬化症，这是一种严重而常见的神经系统疾病，其中免疫细胞驱动脱髓鞘，即髓磷脂的丢失。然而，适应性不良的免疫反应也会导致与髓磷脂缺陷相关的其他疾病，包括遗传性疾病和与衰老相关的疾病。

重要的是，轴突和神经元的退化是这类疾病中临床疾病严重程度的主要决定因素。一般认为髓磷脂的损失导致被剥落的轴突对毒性炎症环境的脆弱性增加，并最终导致其死亡。最近在神经内科进行的一项研究挑战了这种纯粹有害的脱髓鞘观点，该研究由来自发育神经生物学部门的通讯作者和讲师Janos Groh博士领导，并与分子神经生物学研究所Mikael Simons教授合作进行。在Helmholtz rna感染研究所的Antoine-Emmanuel Saliba教授和来自汉诺威和剑桥的研究小组的支持下，他们现在在科学杂志《Nature Communications》上发表了他们的研究结果。    

髓磷脂基因缺陷引发不同的免疫反应

为了研究髓磷脂缺失和轴突退化之间的关系，研究人员研究了携带中枢神经系统主要髓磷脂蛋白缺陷的罕见疾病小鼠模型。Rudolf Martini说:“这些罕见的单基因疾病模型提供了独特的机会来揭示与更常见的疾病具有广泛相关性的机制。”科学家们之前已经发现，这些小鼠体内异常或“坏”髓磷脂的形成会导致炎症反应，包括细胞毒性CD8+ T细胞的积累。在分析的疾病模型中，这些适应性免疫细胞靶向并损伤髓磷脂异常的纤维段，使人联想到多发性硬化症。

令人惊讶的是，与主流观点相反，他们在比较疾病模型时发现轴突损失和脱髓鞘呈反比关系。尽管受到T细胞的慢性攻击，但仍有髓鞘的纤维退化的风险更高，而那些失去髓鞘的纤维则存活了下来。此外，与脱髓鞘相比，小鼠的行为缺陷与神经变性的关系更为明显。

髓磷脂异常持续是轴突变性的危险因素

“这种反向关系是出乎意料的，促使我们更详细地研究异常少突胶质细胞和另一种称为小胶质细胞的免疫细胞类型的相互作用，”Janos Groh解释说。小胶质细胞是先天免疫系统的细胞，分布在中枢神经系统中，可以协调有害和有益的免疫反应。在他们的研究中，作者使用不同的药理学方法来调节小胶质细胞对异常髓磷脂的去除。我们发现，在适应性免疫攻击下，小胶质细胞介导的对受干扰髓磷脂的有效去除，允许轴突在损伤的可逆阶段存活。”Groh补充道。因此，对于神经元来说，具有“坏”髓磷脂的持续鞘层似乎比髓磷脂的损失更糟糕，至少当髓磷脂被适应性免疫靶向时是这样。

免疫攻击下的少突胶质细胞主动伤害轴突

科学家们还可以确定被T细胞攻击的少突胶质细胞如何伤害它们的轴突伙伴的机制。他们在轴突周围的髓鞘形成过程中发现了异常的收缩反应。“当我们通过麻痹细胞骨架细丝来抑制这种异常收缩时，我们可以减少轴突退化，”Groh总结道。“T细胞的攻击似乎会刺激少突胶质细胞像蟒蛇一样扼杀轴突。”

“这些高度组织化但自残的过程的生物学意义是什么?”研究人员推测，少突胶质细胞的这些反应在其他情况下可能是有益的，比如神经系统受伤。然而，这些免疫驱动机制的异常诱导可能是许多疾病的有害反应。根据Groh和Martini的研究，他们的研究确定了与髓磷脂缺陷和神经系统炎症相关的疾病的假定治疗靶点。此外，他们强调，髓磷脂疾病的新治疗方法在理想情况下应该阻断有害的免疫反应，但仍然允许有益的免疫反应，如去除“坏”髓磷脂。这可能有助于培养神经恢复机制，作为神经系统损伤恢复的先决条件。

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