《Brain》蛋白质聚集如何引发神经退行性疾病

神经退行性疾病的特点是脑内聚集蛋白的沉积和神经元细胞的进行性死亡。尽管蛋白质聚集与神经退行性变之间的因果关系是明确的，但错误折叠的蛋白质以何种方式引发细胞死亡仍不清楚。由德国波鸿鲁尔大学神经退行性疾病生物化学系主任J?rg Tatzelt教授领导的研究小组表明，错误折叠的朊病毒蛋白可以使TDP-43蛋白失活。TDP-43对于维持所有细胞类型，特别是神经细胞中的蛋白质平衡至关重要。TDP43功能障碍与肌萎缩侧索硬化症和额颞叶痴呆有关。这些发现对于理解神经退行性疾病的机制至关重要。研究人员在5日的《大脑》杂志上发表了他们的研究结果。2023年9月。

　　

蛋白质聚集与神经变性

神经退行性疾病，如阿尔茨海默病、帕金森氏病、额颞叶痴呆和朊病毒疾病的病因可能多种多样。但有一个共同点，即蛋白质错误折叠和大脑中蛋白质沉积的发生。Jörg Tatzelt说:“各种方法和模型表明，错误折叠的蛋白质在疾病过程中起着至关重要的作用。尽管如此，关于有害蛋白质物种的性质以及错误折叠的蛋白质如何选择性地损害特定神经元的争论仍在继续。”

对病理相关基因的研究揭示了错误折叠蛋白质导致神经变性的两个基本机制:首先，错误折叠可使蛋白质获得毒性活性。其次，错误折叠可导致蛋白质生理功能的丧失，从而损害细胞中的重要生理过程。

“过去的假设是，每一种神经退行性疾病都以特定蛋白质的错误折叠为特征，”Jörg Tatzelt解释说。“然而，后来的研究表明，在一种疾病中更频繁产生的错误折叠蛋白质也可以诱导其他蛋白质的聚集，这种机制被称为交叉播种。”

朊病毒蛋白和TDP-43

TDP-43 (TAR DNA结合蛋白43)是一种帮助将遗传信息转化为特定蛋白质的蛋白质。因此，它有助于维持神经细胞中的蛋白质平衡。细胞中TDP-43的结块是肌萎缩侧索硬化症或额颞叶痴呆患者大脑的特征。

朊病毒蛋白的错误折叠会引发诸如克雅氏病等朊病毒疾病。迄今为止的所有研究结果都表明，错误折叠的朊病毒蛋白具有毒性活性。然而，疾病相关的朊病毒蛋白触发神经细胞死亡的确切机制仅部分被了解。

通过PrP介导的交叉播种，TDP-43失去了生理功能

通过体外和细胞培养方法、动物模型和克雅氏病患者的大脑样本，研究人员表明，错误折叠的朊病毒蛋白可以触发TDP-43的聚集和失活。朊病毒蛋白在体外和细胞内与TDP-43相互作用，从而诱导细胞内形成TDP聚集体。结果，细胞核中依赖tdp -43的剪接活性显著降低，导致蛋白表达改变。“可以说，朊蛋白和TDP-43是神经退行性疾病的犯罪伙伴，”Jörg Tatzelt说。

脑样本分析显示，在一些克雅氏症患者中，在朊蛋白沉积的同时发现了TDP-43聚集物。本研究揭示了疾病相关朊蛋白通过交叉播种影响生理信号通路的新机制。

Cross-Seeding by Prion Protein Inactivates TDP-43