降胆固醇治疗会阻止侵袭性结直肠癌的发生

　　

据威尔康奈尔医学院(Weill Cornell Medicine)的研究人员进行的一项临床前研究显示，被称为“锯齿状息肉”(ser锯齿状息肉)的结直肠癌前病变，以及由此产生的侵袭性肿瘤，在很大程度上依赖于胆固醇的增加。这一发现指出了使用降胆固醇药物来预防或治疗这类肿瘤的可能性。

在10月13日发表在《自然通讯》上的这项研究中，研究人员分析了患有锯齿状息肉和肿瘤的小鼠，详细描述了这些组织中导致胆固醇产生增加的分子事件链。

他们在对人类锯齿状息肉和肿瘤的分析中证实了他们的发现，并在复制人类癌症的小鼠模型中表明，阻断胆固醇的产生可以阻止这些类型的肠道肿瘤的发展。

“目前，锯齿状息肉和肿瘤的治疗方法与其他结直肠肿瘤没有什么不同，但正如我们的工作所表明的，它们具有这种特定的代谢脆弱性，可以靶向治疗，”该研究的共同资深作者Jorge Moscat博士说，他是霍默·t·赫斯特三世肿瘤学病理学教授，病理学和实验室医学系细胞和癌症病理生物学副主席，也是威尔康奈尔医学院桑德拉和爱德华·迈耶癌症中心的成员。

另一位共同资深作者是Maria Diaz-Meco博士，她也是Homer T. Hirst III肿瘤学病理学教授，也是Weill Cornell Medicine Meyer癌症中心的成员。这项研究的第一作者是Moscat/Diaz-Meco实验室的博士后Yu Muta博士。

胆固醇通常被认为是一种促生长分子，是细胞膜的组成部分，并具有其他支持生长的功能。先前的研究已经将高胆固醇水平与各种癌症联系起来，包括结肠直肠癌。然而，目前还不清楚降低胆固醇，例如使用普通的他汀类药物，是否能预防结直肠癌。

“他汀类药物预防结直肠癌的试验结果相互矛盾，”迪亚兹-梅科博士说。“我们的研究结果表明，这是因为靶向胆固醇只对这种锯齿状的息肉和肿瘤有预防作用，但有选择性。”

锯齿状息肉之所以被称为锯齿状息肉，是因为它们在显微镜下呈锯齿状。它们比普通的结肠息肉更平坦，在结肠镜检查时经常会被遗漏。然而，它们发展成的肿瘤(约占结直肠癌的15%至30%)包含许多“化生”细胞，这些细胞特别具有侵袭性，对治疗有抵抗力。

几年前，Moscat/Diaz-Meco团队将锯齿状息肉和肿瘤与两种被称为aPKCs的酶的低水平联系起来。他们发现，经过基因改造，肠道内壁缺乏这些aPKC酶的小鼠，确实会形成锯齿状息肉，然后形成侵袭性肿瘤。

在这项新的研究中，科学家们发现，在这些小鼠的锯齿状肿瘤中，甚至在准备发展成这些类型的癌性病变的肠道组织中，胆固醇合成显著上调，这表明胆固醇可能是肿瘤发展的早期驱动因素。

研究人员揭示了aPKC酶的缺失，特别是在化生肿瘤细胞中，是如何释放一种名为SREBP2的转录因子的激活，这种转录因子会开启胆固醇的产生。对人类患者结肠直肠息肉和肿瘤样本的测试与小鼠的发现相吻合。例如，他们发现，只有锯齿状肿瘤的aPKC水平较低，并伴有SREBP2的积累，SREBP2是锯齿状癌细胞中胆固醇生物合成上调的驱动因素和标记物。

最后，研究人员测试了两种胆固醇合成阻断药物的组合，包括广泛使用的阿托伐他汀。在apkc含量低的小鼠还很年轻的时候进行治疗，显著降低了锯齿状息肉和肿瘤后来形成的速度，而且与未经治疗的小鼠相比，锯齿状肿瘤的形成具有更小的攻击性。

结果表明，靶向胆固醇可能是治疗和预防锯齿型结直肠肿瘤的可行策略。Moscat和Diaz-Meco实验室现在希望对已经切除了锯齿状结肠息肉的患者进行降低胆固醇干预的初步临床试验。

“目前，当结肠镜检查早期发现这些息肉时，它们会被切除，患者只能希望它们不会再出现，”莫斯卡特博士说。“在未来，我们希望有一种更积极的方法来预防这种非常具有侵略性的癌症，在它完全发展和更难治疗之前。”

许多威尔康奈尔医学院的医生和科学家与外部组织保持关系和合作，以促进科学创新并提供专家指导。该机构将这些信息公开，以确保透明度。有关这些信息，请参见Jorge Moscat博士和Maria Diaz-Meco博士的简介。

本研究得到了美国国立卫生研究院国家癌症研究所的部分资助，资助编号为:R01CA265892、R01CA250025、R01CA275846、R01CA246765、R50CA265332、R50CA252146和R01CA234245。本研究的项目支持部分由欧盟地平线2020年拨款(REVERT项目GA848098)和威尔康奈尔医学院病理学和检验医学系转化病理学中心提供。