解答2023年《科学》杂志年度突破留下的谜题：第一次发现调节器官炎症的GLP-1脑免疫轴

多年来，人们都知道GLP-1激动剂除了减轻体重外，还有益于代谢健康，但这是如何调节的仍不清楚。这项研究开始揭示这些药物是如何减少器官炎症的，发现GLP1-激动剂直接结合大脑中的受体。这是第一次发现调节器官炎症的GLP-1脑免疫轴。

　　

Daniel Drucker是加拿大内分泌学家和多伦多大学的医学教授，他是GLP-1研究领域的奠基人和杰出领袖之一。他在肠道激素GLP-1药物研究和治疗领域取得了开创性成就。

今年，让这位研究先驱感到骄傲的是，他早期研究的以GLP-1为基础的糖尿病药物被《科学》杂志评为“2023年度突破”。

不仅数以百万计的2型糖尿病患者受益于GLP-1激动剂，而且在最近的两项患者试验中，这些药物还产生了广泛的健康益处，而不仅仅是减肥。

多年来，人们已经知道GLP-1激动剂具有改善代谢健康的偶然副作用，但这种副作用在体内是如何调节的仍不清楚。Drucker博士毕生致力于研究这些药物是如何起作用的，最近他发表了一篇新论文，用一个新发现揭开了这个谜团——一切都是从大脑开始的。

他与博士后Chi Kin Wong完成的一个项目中，发现了一个肠道-大脑-免疫网络，该网络控制着影响器官健康的全身炎症。

这项发表在《细胞代谢》杂志上的研究为理解和治疗代谢性疾病带来了希望。

这些药物被称为GLP-1受体激动剂（胰高血糖素样肽1），它们模拟肠道激素 GLP1，从而调节血糖水平和食欲。其中包括流行的减肥疫苗Ozempic/Wegovy和Mounjaro/Zepbound，但类似的化合物用于治疗2型糖尿病已经超过18年了。

“GLP-1药物真正有趣的一点在于，除了控制血糖和体重外，它们似乎还能减少慢性代谢疾病的并发症。Drucker博士说。

研究发现，其中一些药物可以降低心脏疾病的风险，如心力衰竭、中风、脂肪肝和肾脏疾病。

Drucker博士说:“我们从临床研究中得知，GLP-1能在人体中发挥了这些神奇的作用，但我们并不完全知道它们是如何起作用的。”

这就是这些药物备受瞩目的原因。

《科学》杂志主编Holden Thorp在最新一期《科学》杂志的一篇社论中写道:“尽管GLP-1激动剂大有可为，但它引发的问题比解答的问题要多——这是一个真正突破的标志。”

Drucker博士对GLP-1激素的早期研究让人们了解了它在分子水平上是如何起作用的，并为多种糖尿病药物的开发铺平了道路，Ozempic就是其中之一。由于他的工作，他获得了一些最负盛名的奖项，包括2021年加拿大盖尔德纳国际奖，生命科学领域的最高荣誉，2023年沃尔夫医学奖和加拿大勋章等。

现在，Drucker博士专注于分析GLP-1药物如何减轻炎症，这是慢性代谢疾病的一个常见因素。炎症是免疫系统识别并清除病毒和细菌等异物并促进愈合的过程。然而，在慢性形式下，它可以在没有外部原因的情况下持续存在，并导致器官损伤。

鉴于免疫细胞嵌入大多数器官，一个明显的假设是，这些药物通过与免疫细胞上的GLP-1受体相互作用来抑制炎症。在肠道中就是这种情况，大量的免疫细胞被GLP-1激活。但在其他器官中，含有GLP-1受体的免疫细胞数量可以忽略不计，这表明另一种机制在起作用。

“奇怪的是，在GLP-1似乎起作用的其他器官中，你找不到很多GLP-1受体，”Drucker博士说。

Drucker博士曾提出大脑可能参与其中，原因有二：大脑中富含GLP-1受体，而且大脑和免疫系统与身体的所有器官都有联系。

在这项研究中，Wong通过向小鼠注射细菌细胞壁成分或细菌浆液来诱导败血症(一种全身广泛的炎症，导致器官损伤)，从而诱导小鼠全身性炎症。值得注意的是，GLP-1激动剂减少了炎症，但前提是，只有在大脑中的受体不被阻塞的情况下。当这些大脑受体在小鼠体内被药理学抑制或基因移除时，药物就失去了减轻炎症的能力。

Drucker博士说，研究结果首次证明，GLP-1大脑-免疫轴可以控制全身的炎症，而不受体重减轻的影响，即使在没有GLP1受体的外周器官中也是如此。

LTRI主任兼西奈健康研究副总裁Anne-Claude Gingras博士强调了这项研究的影响:“在科学界为 GLP-1 激动剂及其影响欢呼雀跃之际，还有许多未知数。Drucker博士和他的团队一直坚持不懈地研究这些药物是如何起作用的，这项研究加深了我们对新陈代谢和调节新陈代谢的复杂大脑免疫网络的理解。”

然而，这项工作远未完成。该团队现在正试图确定与GLP-1相互作用的脑细胞。他们还研究了各种小鼠炎症模型，包括心脏病、动脉粥样硬化、肝脏和肾脏炎症，确定GLP-1在每种情况下的有益作用是否确实是通过大脑介导的。

Drucker博士说，了解GLP-1如何抑制炎症可能会为减少与2型糖尿病和肥胖相关的并发症开辟新的途径。

他补充说，GLP-1生物学被《科学》杂志评为2023年年度突破，“突显了GLP-1不断扩大的临床影响，以及基础科学发现不断改善人类健康的巨大潜力。”

文章标题

Central glucagon-like peptide 1 receptor activation inhibits toll-like receptor agonistinduced inflammation