一个病人的独特突变如何为预防阿尔茨海默氏症提供新的希望

　　

研究人员在一个哥伦比亚家庭中发现了一个独特的案例，该家庭中一名具有阿尔茨海默氏症遗传易感性的女性由于一种罕见的APOE基因突变，即克赖斯特彻奇突变，而保持了认知健康。这种突变破坏了阿尔茨海默氏症的典型进展，提出了新的预防策略。

打破疾病早期和晚期之间的联系可能会预防痴呆症。

阿尔茨海默病已经困扰了哥伦比亚的一个大家庭好几代人，在壮年的时候，有一半的成员去世了。但这个家庭的一位成员躲过了看似命中注定的命运:尽管继承了导致她的亲戚在40多岁时患上痴呆症的基因缺陷，但她在70多岁时仍保持着健康的认知能力。

研究揭示保护性基因突变

圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员现在认为他们知道原因了。此前的一项研究报告称，与她的亲戚不同，这名女子携带了两份罕见的APOE基因变体，即基督城突变。

在这项研究中，研究人员使用转基因小鼠来证明，克赖斯特彻奇突变切断了阿尔茨海默病早期阶段和晚期阶段之间的联系，早期阶段是一种叫做淀粉样蛋白的蛋白质在大脑中积累，晚期阶段是另一种叫做tau的蛋白质积累，认知能力开始下降。因此，这位女士几十年来一直保持着敏锐的思维，即使她的大脑中充满了大量的淀粉样蛋白。研究结果发表在12月11日的《细胞》杂志上，提出了一种预防阿尔茨海默氏痴呆症的新方法。

资深作者David M. Holtzman医学博士的见解

资深作者David M. Holtzman医学博士，Barbara Burton和Reuben M. morris III杰出神经学教授说:“任何保护性因素都非常有趣，因为它为我们提供了关于疾病如何发生的新线索。”

“随着人们年龄的增长，许多人开始在大脑中积累淀粉样蛋白。最初，他们的认知保持正常。然而，多年后淀粉样蛋白沉积开始导致tau蛋白的积累。当这种情况发生时，认知障碍很快就会随之而来。如果我们能找到一种方法来模拟APOE克赖斯特彻奇突变的影响，我们可能能够阻止已经在阿尔茨海默氏症痴呆道路上的人继续沿着这条路走下去。”

了解阿尔茨海默病的进展

阿尔茨海默氏症的病程大约为30年。最初的20年左右是沉默的;淀粉样蛋白在大脑中缓慢积累而不会造成不良影响。然而，当淀粉样蛋白水平达到临界点时，它们就开始了第二阶段，这涉及到多个相互关联的破坏性过程:一种叫做tau的蛋白质形成缠结，在大脑中扩散;大脑新陈代谢减慢，大脑开始萎缩;人们开始经历记忆和思维问题。在遗传和非遗传形式的阿尔茨海默氏症患者中，这种疾病遵循相同的模式。

哥伦比亚家族的基因突变

这些哥伦比亚家庭携带一种名为早老素-1的基因突变，导致他们的大脑在20多岁时开始形成过多的淀粉样蛋白。携带这种突变的人积累淀粉样蛋白的速度如此之快，以至于他们达到了临界点，并在中年时开始出现认知能力下降的迹象。一个罕见的例外是，一位女性在70多岁时大脑中的淀粉样蛋白比她的亲戚在40多岁时的淀粉样蛋白还多，但只有非常轻微的脑损伤和认知障碍迹象。

Holtzman说:“阿尔茨海默病领域最大的未解之谜之一是为什么淀粉样蛋白的积累会导致tau病理。”“这名妇女非常非常不寻常，因为她有淀粉样蛋白病理，但没有太多的tau病理，只有非常轻微的认知症状，这是晚来的。这向我们表明，她可能掌握了淀粉样蛋白和tau蛋白之间联系的线索。”

进一步研究及发现

2019年的一项研究显示，除了早老素-1突变外，这名妇女的APOE基因的两个拷贝也携带了克赖斯特彻奇突变，APOE基因是另一种与阿尔茨海默病相关的基因。但是世界上已知只有一个人有这种特殊的基因突变组合，没有足够的数据证明克赖斯特彻奇的突变是她对阿尔茨海默氏症的非凡抵抗力的原因，而不仅仅是一个巧合的发现。

为了解决这个难题，霍尔茨曼和第一作者陈云(音译)(研究生)转向了转基因小鼠。他们选择了基因上易产生过多淀粉样蛋白的老鼠，并对它们进行了改造，使它们携带了带有克赖斯特彻奇突变的人类APOE基因。然后，他们将少量人类tau蛋白注射到小鼠大脑中。通常情况下，将tau蛋白注入已经充满淀粉样蛋白种子的大脑是一个病理过程，在这个过程中，tau蛋白在注射部位聚集成聚集体，然后这些聚集体扩散到大脑的其他部位。

在具有克赖斯特彻奇突变的老鼠身上却不是这样。就像那位哥伦比亚妇女一样，尽管有大量的淀粉样斑块，这些老鼠还是出现了轻微的tau蛋白病理。研究人员发现，关键的区别在于小胶质细胞的活动水平，小胶质细胞是大脑的废物处理细胞。小胶质细胞倾向于聚集在淀粉样斑块周围。在携带APOE克赖斯特彻奇突变的小鼠中，淀粉样斑块周围的小胶质细胞被激活，并且在消耗和处理tau聚集体方面效率很高。

结论及潜在的治疗意义

Holtzman说:“这些小胶质细胞在tau蛋白病变有效地扩散到下一个细胞之前就开始吸收并降解tau蛋白。”“这阻碍了大部分下游过程;没有tau病理学，你就不会有神经退化、萎缩和认知问题。如果我们能够模拟这种突变所产生的影响，我们可能能够使淀粉样蛋白积累无害，或者至少危害小得多，并保护人们免受认知障碍的影响。”