古老的基因入侵者如何寄居在我们的DNA

　　

数十亿年前，随着原始生命形式变得越来越复杂，一种自私的基因成分成为了一种基因组殖民者。利用复制-粘贴机制，这种有害的代码一次又一次地复制并插入到各种基因组中。

随着时间的推移，所有真核生物都继承了这个密码，包括我们。事实上，这个古老的基因组成了大约三分之一的人类基因组，直到最近才被认为是垃圾DNA。

这种基因成分被称为LINE-1，它侵入基因组的侵略性会造成严重破坏，导致致病突变。一种名为ORF2p的关键蛋白质使其获得成功，这意味着理解ORF2p的结构和机制可以为各种疾病提供新的潜在治疗靶点。

现在，在与十几个学术和工业团体的合作下，洛克菲勒的科学家们首次以高分辨率绘制了这种蛋白质的核心结构，揭示了关于LINE-1关键致病机制的许多新见解。研究结果发表在《Nature》杂志上。

洛克菲勒大学研究副教授、资深作者John LaCava说:“这项工作将促进针对LINE-1的合理药物设计，并可能导致对抗癌症、自身免疫性疾病、神经变性和其他衰老疾病的新疗法和策略。”

LINE-1是一种逆转录转座子，是一种可移动的遗传密码，它可以将RNA翻译回DNA，同时在生物体基因组的不同位置复制和书写自己。逆转录转座子有不同的类型，包括内源性逆转录病毒(ERVs)，它类似于HIV和乙型肝炎(HBV)。

LINE-1的起源尚不清楚，但它与II组内含子有进化上的联系，II组内含子是一类可以追溯到25亿年前的古老的可移动元素。像LINE-1这样的逆转录转座子已经和宿主一起进化了10到20亿年。

洛克菲勒细胞和结构生物学实验室的博士后Trevor van Eeuwen说:“这是一场持续的战斗，LINE-1试图插入自己和宿主保护自己的基因组。”

在我们的细胞中发现了数百万来自LINE-1的基因片段。绝大多数是不活跃的进化遗迹，是劫持复制机制失败的证据。但是大约有100条LINE-1是可操作的，而且通常没有帮助。LaCava, Michael P. Rout和他们的合作者在最近的一项研究中描述了由LINE-1产生的一种蛋白质，称为ORF1p，是由癌细胞大量产生的。

麻省总医院和哈佛医学院的LaCava和Martin Taylor合作研究LINE-1及其蛋白质已有十多年，但由于ORF2p表达水平低且不频繁，人们对其了解甚少。“LINE-1很难研究，因为它有非常奇怪的特征，例如，它有一个不寻常的复制周期和ORF2p蛋白质，没有人能够捕捉到。”

Taylor在完善完整的ORF2p以及一个更短的“核心”版本以促进L1复制方面取得了重大进展;这些进步促进了随后的突破。

通过X射线晶体学和冷冻电镜的结合，研究团队在ORF2p的核心中发现了两个新的折叠区域，这有助于LINE-1复制自身的能力。

van Eeuwen表示，ORF2p的结构调整非常适合这些尝试。它是一种万能的蛋白质，能够处理从复制到插入的所有事情。但是，虽然大多数病毒需要数百种逆转录酶蛋白才能复制，但ORF2p却能做到这一点。

然而，当细胞质中LINE-1被激活时，“它就像一个病毒模拟物。它创造了RNA:DNA杂交体，当它们被感知时看起来像病毒感染，”van Eeuwen指出。这种病毒模仿为ORF2p如何激活先天免疫系统、导致自身免疫性疾病和其他疾病提供了一种可能的解决方案。

他们的研究发现，与细胞质中遗传物质的相互作用激活了cGAS/STING抗病毒途径。反过来，这种途径导致细胞产生干扰素，刺激免疫系统并导致炎症，就像病毒感染期间发生的情况一样。

“它的主要功能似乎是增殖自身的副本，当LINE-1移动序列时，这些序列有可能破坏一个基因，”他说。“但它们也有可能创造出对宿主有益的新基因元素或新功能。”

在未来，研究人员将寻求解决这两个新发现的核心领域，并了解它们的功能。与此同时，van Eeuwen说:“我们对ORF2p的结构阐释为未来的研究奠定了基础，这些研究需要剖析和提高我们对LINE-1插入机制、其进化及其在疾病中的作用的理解。”

他们还想探索他们的发现的潜在临床应用。由于逆转录转座子和逆转录病毒之间存在亲缘关系，在目前的研究中，他们测试了逆转录病毒HIV和HBV的治疗方法，看看它们是否会抑制LINE-1。他们没有，这表明治疗方法的设计必须根据LINE-1的独特特征进行调整。

“这项工作为更好的LINE-1抑制剂的合理药物设计打开了大门，我们希望这些将很快导致临床试验，”LaCava说。

而且，正如Rout补充的那样，“这项研究还强调了整合多种数据和多个实验室的专业知识来解决基本生物医学问题的潜力。”