转移后就变了？表达谱分析揭示转移瘤的不同亚型

　　

转移，是指癌细胞离开原发肿瘤并扩散到其他组织，为新的癌细胞生长播下种子的过程。这是导致癌症患者死亡的主要原因。显然，我们需要更好地了解转移背后的过程，了解癌细胞如何在不同环境中生存并形成另一种肿瘤，因为新的见解可能会阐明新的治疗策略。

贝勒医学院的一组研究人员仔细分析了转移性癌细胞使用的分子通路，并根据主要表达的基因确定了四种癌症亚型。这些研究结果揭示了每种亚型的潜在“漏洞”，有望对治疗产生影响。

通讯作者、贝勒医学院Dan L Duncan综合癌症中心的医学教授Chad Creighton表示：“我们分析了来自公共数据库的分子数据，这些数据总共代表了38项研究、3,000多名患者和4,000多个肿瘤。我们的泛癌症分析旨在确定不同类型癌症的共同分子通路，而不考虑肿瘤起源。”

在研究癌症转移时，人们面临的一个挑战是肿瘤样本有丰富的非癌症组织。样本往往是癌细胞和非癌细胞的混合物，如正常的内皮细胞、成纤维细胞和免疫细胞，这些细胞会干扰癌细胞的分子分析。

为了排除这些干扰，Creighton博士及其同事对患者来源的移植瘤（PDX）开展了转录组分析。PDX模型是指将患者的新鲜肿瘤组织简单处理后移植到免疫缺陷小鼠体内，依靠小鼠内的环境生长成类似于转移瘤的新肿瘤。

“PDX模型的好处在于，小鼠细胞与人类细胞有很大的不同，它们不会与人类细胞混淆，因此，它们不会对癌症图谱有贡献，”Creighton谈道。

通过体细胞突变、通路、药物应答和转录因子结合特征的分析，研究团队在类似转移瘤的PDX样本中鉴定出四种癌症分子亚型。重要的是，他们发现这四种亚型也存在于患者转移瘤中，并且在研究的不同癌症类型中广泛存在。这些亚型不仅有助于理解转移的分子机制，而且指明了潜在的治疗干预措施。

第一种亚型（s1）的肿瘤存在广泛的基因拷贝数改变，且DNA修复基因和转录因子基因（如MYC）的表达量更高。这表明该亚型的肿瘤可能对MYC抑制剂或BET抑制剂敏感。第二种亚型（s2）的代谢、前列腺素合成和调节基因有较高的表达，表明这类肿瘤可能对COX-2抑制剂敏感。

第三种亚型（s3）存在神经元分化的证据，存在EZH2和BCL2基因的高表达。在这种情况下，这类肿瘤可能对EZH2抑制剂或BCL2抑制剂的应答良好。第四种亚型（s4）的免疫检查点和Notch通路基因表达较高，表明这类肿瘤也许可采用免疫疗法。

“在将原发性肿瘤与其衍生的转移性肿瘤进行比较时，我们发现，在大多数情况下，原发性肿瘤和转移性肿瘤不属于同一亚型，”Creighton说。“这对于治疗有重要意义，因为它表明原发性和转移性肿瘤的治疗方式可能不一样。这一发现为转移性癌症的个性化疗法开发提供了有价值的见解。”

原文检索

Pan-cancer molecular subtypes of metastasis reveal distinct and evolving transcriptional programs