抑制哺乳动物疼痛的灵感来自鸡

在斯坦福大学医学院的科学家们领导的一项小鼠研究中，一种药物使哺乳动物的疼痛感受器更像鸟类的疼痛感受器，并且对某些形式的疼痛更有抵抗力。

　　

像大多数鸟类一样，鸡的疼痛感受器不能感知辣椒素，辣椒素是辣椒中产生热量的化合物。农民有时会在鸡饲料中加入辣椒素，以防止啮齿动物，因为它们对辣椒素的作用很敏感。

斯坦福大学医学研究人员发现了一种不使用阿片类药物治疗疼痛的新方法。通过针对一种众所周知的疼痛感受器的特定区域，他们能够在不影响感受器的其他功能(如对热的敏感性)的情况下降低小鼠的疼痛敏感性。

许多养鸡户都知道，松鼠和老鼠是不会吃含有辣椒素的鸡饲料的，而辣椒素正是这种化学物质赋予了辣椒的辣味。在哺乳动物中，辣椒素会激活疼痛感受器，引起灼烧感。对大多数鸟类来说，辣椒素的作用很小。

麻醉学、围手术期和疼痛医学副教授、医学博士Eric Gross说:“事实证明，鸟类天生对辣椒素有抵抗力。”

这一事实促使Gross思考，人类是否可能有一种基因变异，使这种被称为瞬时受体电位阳离子通道亚家族V成员1 (TRPV1)的受体更像鸟类，更能抵抗疼痛。

在2月1日发表在《Journal of Clinical Investigation》上的一项研究中，Gross的团队和国际合作者发现了TRPV1的一种特定遗传变异，可以降低人类的疼痛敏感性。尽管这种变异极其罕见，但研究人员能够用定制设计的药物复制这种改变基因的效果。

不能碰这个

研究人员首先使用计算方法找到了与鸟类TRPV1相似的人类TRPV1的遗传变异。当他们在转基因细胞中测试这些变体时，一种被称为K710N的变体大大降低了受体对辣椒素的反应。

Gross是这项研究的资深作者，他说:“当我们制造出这种遗传变异时，TRPV1对辣椒素的反应活性下降了，这让我们非常惊讶。事实上，我们已经尝试了几次，以确保这真的是我们所看到的。”

接下来，他们使用CRISPR/Cas9基因编辑技术创造出带有K710N突变的小鼠。该计划是为了看看这些老鼠是否能找到正常老鼠拒绝的含有辣椒素的鸟类食物。它们的反应比研究人员预期的更迅速:一旦把辛辣的鸟类食物放在笼子的地板上，正常的老鼠就会尽可能地抬起爪子来避免接触辣椒素——这表明即使是皮肤接触也会引起疼痛。与此同时，K710N小鼠抬起爪子的频率要低得多，并且对辣椒素感到足够舒服，可以品尝一些辛辣的鸟类食物。

基于这些和其他行为反应，Gross估计这种突变减少了大约50%的疼痛。

减轻痛苦

当我们吃辣椒时，感觉神经元中的TRPV1受体不仅仅产生一种灼热感。它们也会对其他刺激做出反应，如高温和身体损伤——在保护我们免受危险方面发挥着重要作用——它们还能调节体温。

Gross说:“你不会想要完全消除疼痛的感觉。如果有人把手放在热炉子上或踩到乐高积木上，你仍然希望他们有那种疼痛的感觉。”

K710N小鼠享受着一种快乐的中间地带——它们感觉不到疼痛，但仍能感受到有害的刺激，并保持正常的体温。Gross说:“我们能够降低它，而不是完全取消它。”

TRPV1在全身还有更多的功能，比如防止器官损伤。研究人员发现，K710N变体保留甚至增强了TRPV1的这些保护作用。例如，带有这种变异的心脏细胞在暂时缺氧时死亡的可能性更小。

定制的药物

通过准确了解K710N突变如何改变TRPV1的结构和功能，研究人员能够设计出具有相同效果的药物。当他们通过注射或输注的方式给小鼠注射这种名为V1-cal的肽时，它们对辣椒素的敏感性降低了，并减轻了神经损伤引起的慢性疼痛。就像K710N突变一样，这种药物对热感觉和体温调节几乎没有影响。

与之前针对TRPV1治疗疼痛的尝试相比，这种新的鸡肉药物更具选择性，副作用更少。

Gross说:“人们总是使用直接的方法，所以他们寻找专门激活或阻断受体的方法。这是一个挑战，因为受体的激活会引起疼痛，而失活可能会导致不必要的体温变化。”

高浓度的辣椒素会激活并最终使受体脱敏，并被用于止痛膏或贴剂中，但这种治疗在减轻疼痛之前会增加疼痛。另一方面，阻断受体的药物在临床试验中失败了，因为它们会导致人们过热。

他说:“我们开发的药物不是直接激活或灭活受体，而是只调节受体的特定区域。我们能够避免困扰TRPV1药物研发很长一段时间的副作用。”

Gross的团队希望对肽进行修改，使其更加稳定，并能更长时间地缓解疼痛。在这项研究中，老鼠被连续输注药物。

作为一名麻醉师，Gross经常治疗术后疼痛的患者。“我们很高兴看到这是否是一种潜在的治疗手术后疼痛的方法，并帮助我们走向无阿片类药物的方法。”

来自中国安徽医科大学第二医院、巴西布坦坦研究所、德国明斯特大学医院和埃默里大学的研究人员也为这项工作做出了贡献。