中性粒细胞促进癌症的剧情出现反转——它杀死了所有肿瘤细胞

斯坦福大学医学院(Stanford Medicine)领导的一项研究发现，中性粒细胞通常会抑制免疫系统对癌症的反应，但当被激活时，它们会在实验室小鼠身上消除几种类型的肿瘤。

　　

肿瘤中被称为中性粒细胞的免疫细胞水平升高与癌症患者的不良预后有关。但由斯坦福大学医学院的研究人员领导的一项研究发现，在小鼠体内，通过直接注射到肿瘤部位，这些细胞可以从害群之马转变为强大的癌症斗士。在患有皮肤癌、肺癌、乳腺癌和结肠癌的小鼠中，这种治疗消除了现有的肿瘤，并减少了随后转移的数量和大小。它还在实验室培养皿中激活了人类中性粒细胞来杀死人类癌细胞，这表明这种方法可以用于治疗多种类型的癌症。

研究人员同时向肿瘤中注射了三种药物:一种是将中性粒细胞召集到肿瘤上，另一种是增强中性粒细胞杀死细胞的能力，第三种是帮助它们定位并锁定癌细胞。在最初的研究中，两种治疗间隔两天，消除了8只小鼠中的7只黑色素瘤，直到5个月后研究结束，这些小鼠都没有癌症了。相比之下，未经治疗的动物出现了无法控制的肿瘤生长，并在一个月内被安乐死。

该研究于1月26日在线发表在《Cancer Cell》杂志上。博士后学者Ian Linde博士是这项研究的第一作者。

Edgar Engleman实验室的研究人员几十年来一直致力于了解免疫系统对癌症的反应。他们发现，这是一种微妙的推拉。

“癌症和免疫系统有一种亲密的，几乎是共生的关系，”Engleman说。

尽管免疫系统是癌细胞的强大破坏者，但许多癌症已经找到了利用它的安全阀的秘密方法，它可以防止健康细胞的错误破坏以及自身免疫性疾病。癌细胞可能将自己伪装成健康细胞，或者在其表面分泌物质或隐藏分子，告诉免疫系统停止攻击而不是攻击。目前许多癌症免疫疗法的重点是通过压制这些抑制信号来释放免疫系统的力量。

中性粒细胞是先天免疫系统的一部分，先天免疫系统可以识别多种常见威胁，但无法识别和攻击特定的入侵者。(相比之下，B细胞或T细胞表面的特化受体泵出的抗体经过微调，可以识别出病原体上被称为抗原的独特蛋白质结构，这些蛋白质结构会带来麻烦。)中性粒细胞还可以调节免疫系统的其他部分，以维持过度强烈或过弱反应之间的微妙平衡。

Engleman说:“我们还不知道为什么中性粒细胞可以有不同的、看似相反的功能。它们是细菌和病毒感染细胞的有效杀手。但它们也可以抑制免疫反应，当它们渗透到肿瘤时，结果几乎总是不好的。”

意想不到的发现

Linde在实验室的小鼠体内注射了各种叫做细胞因子的分子组合，Engleman的实验室此前已经证明，细胞因子可以调节对癌症的免疫反应。“我们并没有开始研究中性粒细胞本身，”Engleman说。“但Ian来找我说，‘中性粒细胞正在浸润肿瘤，肿瘤细胞正在死亡。“我们真的没有预料到。但他重复了这些实验，当我看到实验结果是如此有力和可重复时，我变得越来越热情。”

Linde在患有几种癌症的小鼠身上测试了一种叫做肿瘤坏死因子的细胞因子，一种叫做CD40的抗体，一种激活中性粒细胞杀伤能力的抗体，以及另一种结合在肿瘤细胞表面的抗体。在接受治疗的动物中，10只患黑色素瘤的小鼠中有7只，10只患乳腺癌的小鼠中有8只，10只患结肠癌的小鼠中有8只，10只患肺癌的小鼠中有4只，这些动物至少活了60天，没有发现肿瘤。相比之下，用消除中性粒细胞抗体预处理的小鼠没有活到实验结束——这表明癌症杀伤活性是由于中性粒细胞的存在。

Linde随后测试了治疗的能力，研究人员称之为中性粒细胞激活疗法，以防止癌细胞迁移到身体的其他部位。他发现，将激活疗法注射到原发性黑色素瘤肿瘤中，可以抑制其他黑色素瘤细胞在动物肺部(黑色素瘤转移的常见部位)站稳脚跟和生长的能力。

“我们的理论是中性粒细胞杀死注射的肿瘤，然后死亡的癌细胞和它们的抗原进入淋巴结，激活T细胞，寻找并杀死远处的转移瘤，”Engleman说。

进一步的研究表明，中性粒细胞通过刺激活性氧分子的产生来杀死肿瘤细胞，活性氧会破坏DNA和蛋白质，导致细胞死亡。

在中性粒细胞激活疗法在癌症患者中进行测试之前，还需要进行更多的研究。但是林德表示，在实验室培养皿中，暴露在三种联合疗法成分中的人类中性粒细胞被刺激杀死人类癌细胞。

Engleman说:“这表明我们可能可以使用活化中性粒细胞作为细胞疗法。我们可以移除患者的中性粒细胞，在实验室中激活它们，然后再将它们交还给患者。这与目前基于T细胞的细胞疗法完全不同，由于没有重叠，我们可能会将它们结合起来使用，产生巨大的效果。”

Engleman希望人体临床试验能够很快启动。

Engleman说:“我们的研究结果与中性粒细胞促肿瘤的观点相反。但这并不令人震惊，因为在某些情况下，中性粒细胞可能是非常有效的杀伤细胞。”