卵巢过早功能不全的致病突变景观

【字体: 时间:2023年02月03日 来源:nature medicine

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  对1030例卵巢早衰患者的全外显子组测序分析发现了新的可能的致病变异,并揭示了原发性闭经和继发性闭经之间不同的遗传结构。

  

卵巢过早功能不全(POI),特征是卵巢功能停止,影响3.7%的40岁以下女性,仍然是女性不孕症的常见原因。POI的病因具有高度异质性,可由自发性遗传缺陷引起,也可由自身免疫性疾病、感染或医源性因素诱导。然而,很大一部分POI病例是特发性的,多条证据支持发病的遗传基础。因此,确定POI的分子基础对于研究治疗靶点(如体外激活)以及指导遗传咨询或怀孕计划至关重要。

卵巢功能过早丧失是导致女性不孕的主要原因。POI是一种异质性疾病,其分子病因尚不清楚。为了确定与POI相关的遗传变异,我们在1030例POI患者队列中进行了全外显子组测序。我们在59个已知poi致病基因中检测到195个致病/可能致病变异,占193例(18.7%)。将POI队列与5000名无POI的对照队列进行比较的关联分析发现了20个与POI相关的基因,这些基因具有明显更高的功能丧失变异负担。这20个新基因的功能注释表明它们参与卵巢发育和功能,包括促性腺发生(LGR4和PRDM1)、减数分裂(CPEB1、KASH5、MCMDC2、MEIOSIN、NUP43、RFWD3、SHOC1、SLX4和STRA8)和卵泡发生和排卵(ALOX12、BMP6、H1-8、HMMR、HSD17B1、MST1R、PPM1B、ZAR1和ZP3)。累计而言,已知poi致病基因和新型POI相关基因的致病和可能致病变异导致242例(23.5%)病例。进一步的基因型-表型相关分析表明,与继发性闭经患者相比,原发性闭经患者的遗传贡献更高。这项研究扩展了对POI背后的遗传景观的理解,并提出了有可能提高诊断性遗传筛查效用的见解。

高通量测序的最新进展极大地扩展了对POI发病机制的理解,目前约有90个基因与孤立的或综合征性POI有关。然而,这些已知基因的变异只占患者的一小部分,这表明POI8具有很高的遗传异质性。此外,以往研究中样本量有限和控制不足,阻碍了建立统计上可靠的单基因关联和鉴定新的致病基因。在这项研究中,我们对POI患者进行了迄今为止最大规模的全外显子组测序(WES)研究,并进行了病例对照分析,以系统地探索POI的遗传格局。

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