Science Advances换个角度对付癌细胞：不能让癌细胞“凑合着吃”

剥夺癌细胞的一种关键氨基酸可能会使肿瘤更容易受到人体自然免疫反应的影响。

　　

精氨酸是我们身体自然产生的一种氨基酸，在我们吃的鱼、肉和坚果中含量丰富。但《科学进展》(Science Advances)杂志最近的一项研究表明，精氨酸也是癌细胞的必需营养素。而不让它们摄入这种物质可能会使肿瘤更容易受到身体自然免疫反应的影响。

来自Sohail Tavazoie系统癌症生物学实验室的研究人员发现，在多种人类癌症中，这种氨基酸变得有限，促使这些细胞寻找一种巧妙的遗传变通方法：当精氨酸水平下降时，它们操纵它们所支配的蛋白质，更有效地吸收精氨酸和其他氨基酸。值得注意的是，为了保持生长，它们会诱导突变，减少对精氨酸的依赖。

第一作者Dennis Hsu说，“这就像你有一套乐高积木，想要建造一架漂亮的模型飞机，但合适的积木用完了，要想仍能建造飞机的唯一方法是修改蓝图，放弃那些缺失的积木。”

精氨酸和癌症的关系

在细胞水平上，精氨酸在多种过程中发挥作用，从氮废物处理到蛋白质合成。Hsu说，它也是少数几种被证明可以调节免疫细胞对癌症和其他免疫诱因的反应的氨基酸之一。

例如，它的缺乏与患有克罗恩病、溃疡性结肠炎、炎症性肠病或幽门螺杆菌感染的人的炎症组织有关，这些人的组织中精氨酸含量低。如果患有这些疾病的人不接受治疗，他们患胃癌或结肠癌的风险就会更高。

研究人员发现了精氨酸与癌症的联系，这是一项关于密码子的大型研究的一部分，密码子是DNA碱基的三联，每个碱基都包含产生单个氨基酸的配方。在梳理癌症基因组图谱的过程中，Hsu记录了数千个密码子突变的实例，但有一个在所有癌症中最为突出：精氨酸密码子，它在突变过程中丢失的数量远远超过了应有的数量。胃癌和结直肠癌显示出最引人注目的缺陷。

“这是一个非常令人惊讶的发现，我们没有预料到，”Tavazoie说。

研究人员不知道最初的精氨酸减少是如何发生的。“我们认为一些癌症是在低精氨酸条件下发展起来的，并在它们的DNA中携带这一历史，”Hsu说。

细胞营养不良

研究人员花了几个月的时间在实验室培养癌细胞，然后让它们缺乏精氨酸。当他们让细胞经历多轮细胞营养不良时，癌细胞开始变异，因为癌细胞尝试了不同的方法来确保获得新的必需饮食供应。并非所有这些策略都有效。一种成功的方法是增加氨基酸转运蛋白的数量，这样细胞就能更有效地吸收精氨酸和其他氨基酸。但即使是这些功能性的山寨品，也往往是微不足道的来源。与此同时，随着细胞的复制，这些错误会加剧，导致基因组发生变化，如基因突变和蛋白质变形。

在另一项实验中，Hsu发现，产生氨基酸的密码子突变数量增加，而这些氨基酸在癌细胞的环境中更丰富。这些食物突然变得对癌细胞更有吸引力，癌细胞似乎正试图用它们所拥有的东西凑合着吃——类似于用你冰箱里偶然出现的几样东西拼凑一顿饭。

Tavazoie说，通过这种所谓的定向进化将特定的营养物质与特定的DNA变化联系起来，“据我们所知，以前没有报道过”。

挥舞“红旗”

有趣的是，这种诱导密码子服从命令的能力可能会导致癌细胞的毁灭。这是因为在营养不良的情况下，细胞试图维持自己的生命，积累了如此多的突变，以至于在免疫系统看来，它们可能会变得非常奇怪。

Hsu说:“由于所有的突变，就会有一堆随机的、看起来异常的蛋白质，这些蛋白质更有可能被免疫系统识别为不应该存在的东西。一旦发生深度突变，缺乏精氨酸的癌细胞可能会在免疫系统的雷达下飞行，现在可能会向免疫系统挥舞破旧的红旗。”

这些发现对免疫治疗有潜在的影响。“通过让癌细胞饥饿，也许可以促进新的突变的获得，然后可以被免疫系统识别，我们还没有对此进行测试，但这将是一件非常酷的尝试。”

原文标题：

Arginine limitation drives a directed codon-dependent DNA sequence evolution response in colorectal cancer cells