解开细胞摄取的秘密:革命性的发现为新的癌症和疾病治疗铺平了道路

研究人员发现了一种对大分子至关重要的细胞摄取途径。这些分子可以用来制造治疗癌症和其他疾病的新药，因为它们以独特的方式与靶标结合，并被细胞有效地吸收。

　　

革命性的bitopic抑制剂为创新的疾病治疗策略铺平了道路。

药物的开发是一种平衡行为，既要确保药物适合靶标，又要确保药物能穿透细胞膜到达靶标。通常，对能穿过细胞膜的药物的研究主要集中在具有非极性化学结构的小而坚硬的分子上。然而，新的治疗策略通过使用更大、灵活连接的化学实体，打破了传统的药物设计规则。

最近，来自加州大学旧金山分校(UCSF)的一组研究人员在《Science》杂志上发表了一项研究，他们在其中公布了一项新发现，即对大分子至关重要的细胞摄取途径。这些大而复杂的分子以独特的方式与它们的目标结合，被细胞有效地吸收，并有可能被用于制造治疗癌症和其他疾病的新药。通过功能基因组学和化学方法的结合，科学家们发现了一种内源性途径，涉及干扰素诱导的跨膜(IFITM)蛋白，促进细胞摄取不同的相关化学类型。这些蛋白质存在于质膜中，通常提供细胞对病毒的抵抗力。

大多数传统药物都是小分子，遵循简单的分子规则，包括限制分子大小和分子表面粘性化学基团的数量。许多关键的药物靶点，如经常涉及癌症的激酶酶，很难用传统药物选择性靶向。

该研究的第一作者Kevin Lou表示说:“在药物结合的区域中，有超过500种人类激酶酶非常相似，这使得选择性地靶向这个家族的单个成员并导致不良的药物副作用成为一个挑战。越来越多的人发现，在这种传统框架之外的某些链接分子可以保持类似药物的性质，并获得新的作用机制。”

有许多重要的细胞内药物靶点，研究人员无法用小的、紧凑的和刚性的分子来靶向。为了应对这一挑战，科学家们已经开始将多个配体连接成一个单一的化学实体(链接化学型)。这些相关联的化学型可以具有增强的效力，更大的选择性和诱导多个靶点关联的能力。

该团队设计了两种新的关联药物，他们假设可能会利用这种细胞进入途径。他们通过两种已知的白血病蛋白BCL-ABL1抑制剂(dasatinib和asciminib)的连接剂结合，生成了DasatiLink-1。由于每种药物在目标蛋白质上结合了一个不同的口袋，研究人员推断，被连接的版本可以把自己固定在两个接触点上，就像把双尖的钥匙插入两把锁中一样，增强了它的特异性和有效性。

他们还设计了BisRoc-1，将化疗药物rocaglamide的两个分子连接在一起，使其能够桥接药物的两个蛋白质靶标副本。尽管这两种药物都违反了传统的药物设计原则，但研究小组表明，这两种药物都能进入细胞，与预期的目标紧密结合，并与未结合的版本一样有效。连接的版本唯一依赖于靶细胞中的IFITM蛋白表达，支持IFITM通路在许多类型的连接分子中的一般作用。研究人员表明，DasatiLink-1仅对BCL-ABL1激酶具有特异性，而不像它的两种成分药物在解联时具有更宽松的特异性。

Lou写道:“考虑到许多大的、二价分子的良好生物活性与传统的被动渗透性概念之间的差异，我们推断，相关联的化学类型可能会劫持细胞过程，以帮助通过细胞膜。我们选择了一种mTOR的bitopic抑制剂RapaLink-1作为例子，其分子量远远超出了通常的指导标准。需要多管齐下的结合机制的连锁抑制剂更具选择性。只要它们能有效地进入细胞，它们就具有巨大的优势。”

“我们发现IFITM蛋白能够使bitopic抑制剂进入细胞，这可能使我们能够在疾病中靶向以前不可靶向的蛋白质，”联合通讯作者Luke Gilbert博士说。“希望我们的研究能够为药物设计科学家和病毒学家研究IFITM蛋白的机制提供新的线索。”

科学家们正致力于对相关BCR-ABL抑制剂的特性进行化学优化，以提高其效力，并将其定位为BCR-ABL突变癌症的下一代疗法。Gilbert说:“我们也很高兴能扩大细胞内靶点的范围，以适应bitopic抑制。”

参考文献:IFITM proteins assist cellular uptake of diverse linked chemotypes