芯片上的脾脏与镰状细胞病

研究人员设计了一种微流体装置，即“芯片上的脾脏”，可以模拟脾脏的过滤器如何被镰状红细胞堵塞，从而导致一种危及生命的疾病。

每天，数十亿个红细胞通过脾脏，这个器官负责过滤旧的或受损的血细胞。当血细胞畸形时，这项任务就会变得更加困难，就像镰状细胞病患者一样，这种疾病影响着全世界数百万人。镰状血细胞会堵塞脾脏的过滤器，导致潜在的危及生命的情况。

麻省理工学院、新加坡南洋理工大学、巴黎巴斯德研究所和其他机构的研究人员现在设计了一种微流体装置，或“芯片上的脾脏”，可以模拟这种被称为急性脾闭塞的现象是如何发生的。

研究人员发现，低氧水平更有可能使脾脏的过滤器堵塞。他们还表明，提高氧气水平可以疏通过滤器，这可能有助于解释输血如何帮助患有这种疾病的患者。

麻省理工学院材料科学与工程系的首席研究科学家、该研究的资深作者之一Ming Dao说:“如果我们提高氧气水平，就会逆转堵塞。这是在模仿出现脾闭塞危机时所做的事情。医生做的第一件事就是输血，在大多数情况下，这会给病人带来一些缓解。”

这篇论文发表在本周的《PNAS》上。

堵塞过滤器

大多数红细胞的寿命约为120天，因此每天必须清除近1%的供应。在脾脏内，血液流经被称为红髓的组织，其中包含称为内皮间缝的狭窄通道。这些缝隙由脾脏血管内皮细胞之间的空隙形成，其最大开口尺寸明显小于红细胞的开口尺寸。任何不能通过这些微小开口的红细胞，因为它们被损坏、变硬或畸形，被困住并被称为巨噬细胞的免疫细胞破坏。

为了模拟脾脏的过滤功能，研究人员创建了一个具有两个模块的微流控设备——S芯片，模拟内皮细胞间隙，M芯片，模拟巨噬细胞。该设备还包括一个气体通道，可用于控制每个芯片的氧气浓度，以模拟体内的情况。

使用这种设备，研究人员试图更好地了解急性脾闭塞，这种情况发生在约5%的镰状细胞病患者中，通常发生在儿童身上。当这种情况发生时，脾脏会变大，患者会严重贫血。医生通常用输血来治疗，但如果这没有帮助，可能需要手术切除脾脏。

研究人员使用健康的红细胞和镰状细胞病患者的镰状红细胞，让细胞在受控的氧气水平下流过他们的设备。

在正常的氧气条件下(20%的氧气)，镰状细胞在缝隙处造成了一些堵塞，但仍有空间让其他血细胞通过。然而，当氧气含量下降到2%时，裂缝很快就完全堵塞了。

当研究人员再次增加氧气含量时，堵塞就消失了。Dao说，这可能在一定程度上解释了为什么输血可以将含氧血细胞带入脾脏，从而帮助正在经历急性脾闭塞的患者。

“我们的发现提供了一个普遍的科学框架来指导和合理化医生的观察。它们还有助于阐明脾脏如何提供帮助过滤血细胞的关键功能，”麻省理工学院(MIT)前工程系主任、Vannevar Bush工程荣誉教授、新加坡南洋理工大学(Nanyang Technological University)前校长Subra Suresh说。

Dao说，研究人员发现轻度缺氧条件(5%的氧气)会导致一些堵塞，但不足以产生脾闭塞危机，这可能解释了为什么这种危机很少发生。然后，研究人员使用另一个设备模块M芯片，模拟红细胞在不同条件下遇到巨噬细胞时会发生什么。他们发现，当氧气水平较低时，镰状红细胞更有可能被巨噬细胞捕获并被吞噬。事实上，如此多的血细胞被捕获，巨噬细胞变得不堪重负，无法足够快地摧毁它们，导致了缝隙的堵塞。

研究人员还发现，坚硬的镰状细胞即使在被吞食后也能保持镰状形状，这使得巨噬细胞更难分解它们。Dao说:“大约有一半的细胞长时间保持镰状状态，减缓了整个消化过程。”

当氧含量增加时，血细胞恢复正常形状，甚至是摄入的细胞。这使得巨噬细胞更容易消化它们，并清除堵塞的过滤器。

研究人员现在正在使用芯片上的脾来研究用于治疗镰状细胞病的药物，如voxelotor和羟基脲，如何影响他们在这项研究中观察到的细胞行为。他们还希望该设备有一天可以用来帮助医生分析个别患者的血细胞，并监测他们的疾病进展情况。

“这种方法应该有助于设计分析，以给出患者特异性的诊断和预后，”巴黎大学教授Pierre Buffet说，他也是一名执业临床医生。“这可能会让医生知道病人的情况如何，以及在什么情况下他们需要做脾切除术或采取其他措施。”

Yuhao Qiang, Abdoulaye Sissoko, Zixiang L. Liu, Ting Dong, Fuyin Zheng, Fang Kong, John M. Higgins, George E. Karniadakis, Pierre A. Buffet, Subra Suresh, Ming Dao. Microfluidic study of retention and elimination of abnormal red blood cells by human spleen with implications for sickle cell disease. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2023; 120 (6)