肺癌共生细菌抑制了T细胞活化

麻省理工学院的一项研究揭示了为什么免疫系统对肺癌的反应如此平淡，即使在接受免疫治疗药物治疗后。对小鼠的研究表明，肺部天然存在的细菌有助于创造一种环境，抑制肺部附近淋巴结中的T细胞激活。科学家们希望找出如何抵消这种抑制反应，并重新激活肺肿瘤靶向T细胞。

　　

癌症免疫治疗药物旨在刺激免疫系统攻击肿瘤。这些治疗方法可以很好地治疗某些类型的癌症，但对肺癌的疗效好坏参半。麻省理工学院(MIT)的研究人员进行的一项新研究揭示了为什么免疫系统对肺癌的反应如此平淡，即使在使用免疫治疗药物治疗后也是如此。该团队在小鼠身上进行的研究表明，肺部天然存在的细菌有助于创造一种环境，抑制肺部附近淋巴结中的t细胞激活。相反，在动物皮肤附近生长的肿瘤附近的淋巴结中没有发现这种免疫抑制环境。研究人员希望他们的发现可以帮助开发新的方法来增强对肺部肿瘤的免疫反应。

多年来，科学家们已经知道癌细胞可以发出免疫抑制信号，从而导致一种被称为T细胞衰竭的现象。癌症免疫疗法旨在使这些T细胞恢复活力，使它们能够再次开始攻击肿瘤。一种免疫疗法涉及使用检查点抑制剂，它可以消除耗尽的T细胞的刹车，并帮助它们重新激活。这种方法在治疗黑色素瘤等癌症方面效果很好，但在治疗肺癌方面效果不佳。

“不同淋巴结中的T细胞反应之间存在功能差异，”Stefani Spranger博士说，Howard S.和Linda B. Stern职业发展生物学助理教授，麻省理工学院科赫综合癌症研究所成员，该团队论文的高级作者，发表在《Immunity》杂志上。“我们希望找到一种方法来抵消这种抑制反应，这样我们就可以重新激活肺肿瘤靶向T细胞。”Spranger和主要作者Maria Zagorulya及其同事在一份题为“组织特异性干扰素- γ丰度驱动调节性T细胞抑制dc1介导的细胞毒性T细胞对肺癌的启动”的报告中描述了他们的发现，他们在报告中得出结论，“对外周耐受调节机制的改进理解可以激发新的治疗方法来破坏对癌症的免疫耐受，增强保护性抗肿瘤免疫。”

Spranger最近的研究对此提供了一种可能的解释。她的团队发现，一些T细胞甚至在到达肿瘤之前就停止工作，因为它们在发育的早期未能被激活。作者写道:“在肺癌中，启动诱导T细胞功能障碍程序，阻止CTL[细胞毒性T淋巴细胞]分化，并推动对免疫检查点封锁(ICB)治疗的抵抗。因此，在启动过程中可用的dc1衍生信号有助于形成抗肿瘤T细胞反应的质量。”在之前的工作中，Spranger发现了功能失调的T细胞群，它们可以通过一种基因表达模式与正常T细胞区分开来，这种基因表达模式可以阻止它们在进入肿瘤时攻击癌细胞。尽管这些T细胞正在增殖，它们正在浸润肿瘤，但它们从未被允许杀伤。”

然而，组织特异性免疫调节机制如何影响抗肿瘤t细胞反应仍然知之甚少。研究人员进一步研究了这种发生在淋巴结中的激活失败。研究人员说:“在这项研究中，我们试图揭示肺癌特异性机制，在T细胞启动过程中驱动功能失调的肿瘤反应性CD8+ T细胞。”淋巴结过滤从附近组织排出的液体，也是杀手T细胞遇到树突细胞的地方，树突细胞呈现肿瘤抗原，并帮助激活T细胞。研究小组进一步解释说:“细胞毒性CD8+ T细胞对抗肿瘤免疫至关重要，在肿瘤引流淋巴结中的1型常规树突状细胞(DC1s)启动后，幼稚的CD8+ T细胞获得细胞毒性功能。”

为了探索为什么一些杀手T细胞不能被正确激活，Spranger的团队研究了在肺部或侧翼植入肿瘤的小鼠。所有的肿瘤基因都是相同的。研究人员发现，从肺肿瘤中排出的淋巴结中的T细胞确实遇到了1型传统树突状细胞，并识别出这些细胞显示的肿瘤抗原。然而，由于受到另一群Th1型调节性T细胞的抑制，这些T细胞未能完全激活。

研究人员发现，这些调节性T细胞在从肺部流出的淋巴结中被强烈激活，但在位于侧翼肿瘤附近的肿瘤引流淋巴结中没有被激活。调节性T细胞通常负责确保免疫系统不攻击人体自身的细胞。然而，研究人员发现这些T细胞也会干扰树突状细胞激活靶向肺肿瘤的杀伤T细胞的能力。Spranger等人指出:“通过比较纵隔淋巴结(mLN)和腹股沟淋巴结(iLN)中分别引流肺和侧腹肿瘤的t细胞反应，我们确定mLN中的Treg细胞比iLN中的Treg细胞更有效地抑制dc1介导的ctl启动。”

研究人员还发现，这些调节性T细胞通过去除树突状细胞表面的刺激蛋白来抑制树突状细胞，从而阻止它们能够开启杀伤T细胞的活性。“从机制上讲，肿瘤引流mLN中的Treg细胞抑制了驱动成功CTL分化所需的DC1刺激信号。”

进一步的研究表明，调节性T细胞的激活是由从肺部排出的淋巴结中高水平的干扰素γ (IFN-γ)驱动的。“抑制的，克隆扩增的Th1样Treg细胞优先在mLN中诱导，以响应组织特异性的干扰素γ (IFN-γ)丰度，”该团队指出……事实上，与iLN相比，IFN-γ在肿瘤引流mLN中的丰度是3.78倍。

γ干扰素是在共生细菌的存在下产生的，这些细菌通常生活在肺部而不引起感染。他们写道:“我们发现肺环境中Th1样eTreg细胞反应是由共生细菌诱导的IFN-γ中mLN特异性丰度驱动的。与我们的发现一致，肺微生物组可以直接影响肺特异性免疫调节机制以及抗肿瘤免疫……据报道，微生物组还可以调节Treg细胞的抑制能力和频率。”

研究人员还没有确定诱发这种反应的细菌类型或产生干扰素γ的细胞，但他们表明，当使用阻断干扰素γ的抗体治疗小鼠时，杀伤T细胞的活性恢复了。“抗体介导的IFN-γ阻断可以对抗mLN中自然增加的IFN-γ丰度，导致Treg细胞复极化和增强CTL对肺肿瘤的反应。”

干扰素γ对免疫信号传导有多种影响。阻断它可以抑制对肿瘤的整体免疫反应，因此使用这种策略来刺激杀伤T细胞并不是一个用于患者的好策略。她的实验室现在正在探索其他方法来帮助刺激杀伤T细胞反应，比如抑制抑制杀伤T细胞反应的调节性T细胞，或者一旦研究人员识别出共生细菌，就阻断它们的信号。作者进一步指出:“需要进一步的研究来识别调节不同解剖部位外周耐受性的其他刺激。”

多年来，科学家们已经知道癌细胞可以发出免疫抑制信号，从而导致一种被称为T细胞衰竭的现象。癌症免疫疗法旨在使这些T细胞恢复活力，使它们能够再次开始攻击肿瘤。一种免疫疗法涉及使用检查点抑制剂，它可以消除耗尽的T细胞的刹车，并帮助它们重新激活。这种方法在治疗黑色素瘤等癌症方面效果很好，但在治疗肺癌方面效果不佳。