两篇顶级期刊:干细胞为ALS的广泛有效治疗指明了道路

在寻找ALS患者的治愈方法的过程中，由南加州大学干细胞科学家Justin Ichida领导的研究小组发现了两种有前景的方法，可以为这种毁灭性的疾病的不同形式开发新的治疗方法。

　　

   

   

人类诱导的运动神经元被标记为运动神经元标记HB9(绿色)和神经元标记TUJ1(紫色)。    

在美国，每年有5000名患者被诊断为ALS，这是一种无法治愈的神经退行性疾病，可能会在两到五年内致命。在寻找治愈这些患者的方法的过程中，由南加州大学干细胞科学家Justin Ichida领导的研究小组确定了两种有前途的方法，用于开发这种毁灭性疾病的新疗法。他们的发现发表在两项研究中:第一项发表在2月2日的《Cell Stem Cell》，第二项发表在2月7日的《Cell》。

Ichida实验室的博士后Gabriel Linares是这两项研究的共同第一作者，他说:“少数患者患有ALS的各种遗传原因，这些遗传原因可以在家族内遗传，大多数患者患有所谓的‘散发性’疾病，因为病因未知。这使得找到一种适用于所有ALS患者的治疗方法成为一项艰巨的挑战。”

为了迎接这一挑战，研究人员收集了家族性和散发性ALS患者的皮肤或血液样本。科学家们将皮肤和血细胞重新编程为运动神经元，这是一种负责运动的神经细胞，在这种疾病中退化。这些来自患者的运动神经元为筛选数千种FD批准的药物和类药物分子提供了机会，以找到可能对多种形式的ALS有效的药物。

• Cell Stem Cell这项研究的共同第一作者Linares和Yichen Li发现，几种最有效的药物和类药物分子可以增加雄激素的活性，雄激素是一种众所周知的性激素，包括睾酮。然而，由于雄激素促进药物可能会对ALS患者产生不良或不安全的副作用，科学家们的目标是确定一种可能产生类似结果的基因变化。

为了做到这一点，他们利用了一个由哈佛大学和麻省理工学院布罗德研究所开发的被称为连通性地图的公共生物信息学数据库。通过分析这个关于药物如何影响疾病的遗传景观的庞大信息数据库，科学家们准确地预测，抑制SYF2基因将增加来自不同形式的ALS患者的运动神经元的存活。此外，抑制该基因可以减轻ALS小鼠的神经退行性变、运动功能障碍和其他症状。

Ichida实验室的博士后Li说:“真正令人兴奋的是，SYF2的抑制改善了一种叫做TDP-43的蛋白质的症状和病理，这种蛋白质可能会变得有毒，并且与近97%的ALS病例有关。”

• 第二项研究发表在Cell，共同第一作者Shu-Ting (Michelle) Hung和Linares详细介绍了如何抑制一种蛋白质，即PIKFYVE激酶，可以代表治疗许多不同形式的ALS的另一种有效策略。

在一系列广泛的实验中，研究人员使用药物apilimod以及基于基因和RNA的方法，在果蝇、线虫、小鼠和来自不同形式ALS患者的运动神经元中抑制PIKFYVE。

他们发现，抑制PIKFYVE可以减少神经退行性变，改善运动功能，并通过刺激运动神经元通过胞吐过程清除有毒蛋白质来延长寿命，在胞吐过程中，膜结合的囊包裹并主动将废物运输到细胞外部。

Ichida实验室的博士生Hung说:“我们能够精确地确定PIKFYVE抑制是如何减轻神经退行性变的，这对开发新的靶向治疗方法很重要。”

Ichida说:“我们的发现使我们更接近实现我们的大目标:找到对所有ALS患者广泛有效的治疗方法。”

PIKFYVE Inhibition Mitigates Disease in Models of Diverse Forms of ALS, Cell

SYF2 suppression mitigates neurodegeneration in models of diverse forms of ALS，Cell Stem Cell