如何治疗无法治愈的感染?普林斯顿大学的研究人员发明了一种新的杀菌化合物

普林斯顿大学工程学院的研究人员发现了一种化合物，可以杀死导致无法治愈的感染的细菌，有可能解决当前的耐药性危机。

　　

1942年3月14日，Anne Miller开始发烧，成为抗生素拯救的第一个人。自那以后，人类在短期内击退了致命细菌，挽救了数百万人的生命，但从长远来看，感染也变得更难治疗。我们称其为意外后果定律。有些微生物进化得很快，足以压倒我们消灭它们的最大努力。

美国疾病控制与预防中心已将一些肠杆菌列为特别紧迫的威胁。虽然这些细菌在人体肠道中是无害的，但当这些细菌进入呼吸道或尿道时，它们会引起严重的感染。许多人逃避所有已知的药物，包括一种被称为碳青霉烯类的高效抗生素。所谓的多药耐药性在过去二十年中迅速增长。根据联合国2019年的一份报告，目前每年约有100万人死于无法治愈的感染，预计这一数字将超过癌症死亡人数，到2050年将达到每年1000万人。

据世界卫生组织(WHO)称，市场力量加剧了这一问题。大型制药公司有强大的经济动机来寻求慢性疾病的治疗方法，而患者的需求将持续多年。由于感染的治疗间隔很短，新抗生素的利润相对有限。此外，为了减缓耐药性动态，医生往往只在老药失效后才使用新药，导致对小公司的需求低迷。许多新的抗生素与更便宜、更常见的药物相比并没有明显的优势。在过去的十年里，几家拥有FDA批准的抗生素治疗方法的知名生物技术初创公司在这种经济条件下倒闭了。  

自1962年以来，只有两种新型抗生素进入市场，而且这两种抗生素都不能治疗最耐药的感染。         

所有这些都放慢了抗生素开发的速度。世界卫生组织称前景“暗淡”。最近的一份报告称，“缺乏适合于细菌治疗的多样化化合物”和“缺乏新的、合适的化学物质作为药物发现的先导，是抗生素发现的主要瓶颈。”

细菌用来保护自己的一种机制可能会导致新的抗生素的开发。这种化合物被称为cloacaenodin (chloa-say-nodin)，是一种被称为套索肽的短而滑结的氨基酸链，由肠道细菌编码，作为一种防御机制。多肽在人体内起着各种各样的作用，并已广泛应用于医学治疗。这种肽通过攻击竞争对手的细菌起作用，是一种非常有效的杀手。如果科学加以利用，它可以被重新用于对抗目前药物无法治疗的感染。

当这种肽被释放时，它会与目标细胞产生RNA的酶挂钩，从而关闭细胞的基本功能。它针对的是一组特别可怕的病原体，属于肠杆菌属，疾病控制和预防中心(CDC)已将其确定为加速全球危机的主要驱动因素:细菌感染越来越对传统抗生素不起作用。

A. James Link的研究小组已经发现了一些同类型的肽——结构上有一个环结在一个尾巴上，尾巴向下穿过环，就像牛仔竞技表演中的套索一样——显示出有希望的抗菌性能。

Link说:“这种肽不仅能杀死现成的历史肠杆菌菌株，还能杀死实际上来自医院患者的耐药肠杆菌菌株。”他们在《ACS传染病》上发表了一篇关于这一发现的论文。这一发现还表明，他的肽挖掘和合成生物学技术可以揭示更多具有强大药物开发潜力的抗菌化合物，这是遏制日益严重的超级细菌危机的重要一步。

“如果它是由一种肠杆菌产生的，它很可能会杀死其他种类的肠杆菌，”Link说。这为研究人员提供了一种优先考虑肽挖掘的方法，因为在与病原体相关的菌株中编码的肽更有可能具有有趣的生物活性。

“杀死细菌是一回事，”化学与生物工程四年级博士生Drew Carson说，他是这篇论文的第一作者。“杀死实际上会让人生病的细菌是另一回事。”

虽然cloacaenodin显示出强大的抗菌性能，但这只是新疗法众多步骤中的第一步。确定一种化合物的安全性既困难又昂贵，从最初的测试到监管过程至少需要10年时间。从历史上看，一些肽已被证明对肾脏有毒，限制了它们在药物中的使用。但根据Link的说法，具有细菌选择性活性且不会伤害动物细胞的多肽可能没有这种毒性。

但这种新化合物显示出了很有前景的抗菌性能，研究人员才刚刚开始考虑接下来会发生什么。他们计划首先在动物感染模型中进行测试，以确认它可以清除感染，并且对动物细胞是安全的。然而，更广泛地说，这种化合物的发现表明Link和他的团队已经开发了一种肽挖掘工具包，在未来将会发现许多其他有趣的化合物，而且还不知道这将导致什么结果。

Link说:“我们发现这些肽的方法是通过观察生物体的基因组序列。”“如果你给我们任何DNA序列，我们可以非常快速和准确地找出其中是否有套索肽编码。我们也知道套索肽中的某些序列，这意味着它们很有可能是抗菌的。这就是我们如何锁定这一目标的。”

Link说，有成千上万的肠杆菌基因组序列已被输入科学数据库，而他的团队发现的套索肽只存在于少数几个。其中一种微生物来自一名肺部感染的医院病人。而且，由于他在寻找肽的过程中采用了“联想内疚”的方法，他们知道这种方法可能会杀死许多没有完全相同基因的相关生物。

“我们对十几种菌株进行了测试，并看到了活性，”Link说，他指的是抗菌活性。“但它可能对数百甚至数千种这些测序的肠杆菌分离物有活性。”

参考文献:Cloacaenodin, an Antimicrobial Lasso Peptide with Activity against Enterobacter