罕见的基因变异如何指向常见疾病的核心生物学机制

一项分析了近40万人遗传数据的研究表明，罕见变异如何指向常见疾病的核心生物学机制。

　　

在大量的医院注册和生物银行数据(如英国生物银行)的支持下，对具有良好特征的大型人群进行外显子组测序研究变得可行。现在人们正在进行投资，对成千上万的人进行测序，并创造出观察这些超罕见突变所需的资源。科学家们主要使用了两种策略来研究糖尿病和精神分裂症等常见疾病的遗传学。一种是寻找疾病和常见遗传变异之间的联系，比如分散在整个基因组中的单核苷酸多态性(SNPs)。另一种是最近的方法，专注于基因组的蛋白质编码部分(外显子组)，以寻找在遗传学研究中很难发现，但会显著增加疾病风险的超罕见突变(可能出现在人口的十分之一或千分之一)。

遗传学家一直在争论罕见突变在引发和研究常见疾病方面可能发挥的作用。自然选择倾向于筛选这些突变，因此，科学家们一直在努力寻找它们，并与常见的SNP相比，衡量它们对疾病风险的影响。

现在，在《Nature》杂志上发表的一项研究中，麻省理工学院和哈佛大学Broad研究所的研究人员对22种复杂的性状和疾病进行了这项研究。由Daniel Weiner, Ajay Nadig和Schmidt研究员Luke O'Connor领导的团队使用了来自英国生物银行和Genebass浏览器的近395,000名参与者的全外显子组数据，开发了一种新方法，可以量化全基因组中罕见的蛋白质编码突变对常见疾病的影响。

研究人员发现，罕见的突变对他们分析的性状有微小但重要的贡献。他们证实了之前的研究，即对于任何特定的疾病或特征，罕见的突变和常见的SNP通常都集中在相同的、潜在的因果生物学机制上。他们还得出结论，虽然寻找与精神分裂症等疾病相关的罕见突变具有挑战性，需要进行大量研究，但它可以揭示疾病的生物学机制，并突出可控制的基因数量和有前景的药物靶点。

称为BHR(或负担遗传力回归)的方法洞悉疾病中常见和罕见变异遗传结构，以及为什么寻找罕见突变可以促进我们对常见疾病生物学的理解。

为什么更清楚地描绘罕见突变对疾病的影响很重要?

在遗传学中有一种叫做“缺失遗传性”的问题。从历史上看，人们更容易估计常见SNP对遗传力的影响——也就是说，遗传学在多大程度上解释了复杂性状和常见疾病的差异。但是基于SNP的遗传性并不能解释全部的遗传成分，一种假设是罕见的编码突变可以弥补这种差异。问题是，还没有工具和数据来探索这个假设。

研究稀有事物的作用要难得多。但最近，通过检测具有重大影响的罕见突变，在识别重要个体基因方面取得了很大进展。通过像英国生物银行这样的大规模生物银行研究，现在可以系统地研究和评估这些突变。

新研究试图将整个基因组视为一个整体，研究罕见突变的聚合贡献，并研究这些变异的结构:它们涉及的基因类型，涉及的基因数量，以及它们与常见SNP的分布情况相比如何。

强烈的迹象表明，SNP和罕见的突变往往指向相同的潜在生物学。对于一个特定的性状，这两种变异往往集中在相同的组织、相同的细胞类型和相同的基因组上。

罕见的突变可作为标志，因为它们非常清楚地指向仅通过分析SNP很难解开的生物学，因为它们的效应很小，在整个基因组中分布广泛。然而，罕见的编码突变仍然不能填补“缺失遗传力”空白。他们估计，在研究的22种性状和疾病中，它们仍然只占约1.3%的变异性。但由于这些突变的影响如此之大，而且只出现在基因组的一小部分，它们在揭示特定特征背后的核心生物学方面发挥了更大的作用。大约七个基因通常可以解释一个特定性状的三分之一的罕见变异遗传率。这比试图筛选数千个SNP更容易在功能上进行跟踪。

尽管如此，研究人员表示常见SNP与疾病的关系仍然有价值，因为基于它们建立的多基因风险评分是疾病风险预测的强大工具。

Luke O'Connor很早就注意到的一件事是，不同的突变往往会产生相同的影响，这种现象可以用来估计遗传力。举个例子，假设我在一个群体中发现了五个人，他们每个人在同一个基因的不同位置都有罕见的突变。从统计学上来说，通常会说它们都是不同的突变，但最终，它们都有相同的效果:基因停止工作。

有一种叫做负担测试（burden testing）的方法用于分析罕见变异，“如果我们假设这五个变异基本上都是一个变异呢?”在这里，应用负担测试来计算遗传性估计，更好地了解一个给定的基因如何影响一个特征或疾病，影响程度有多大。

作者说，“未来会有很多很多新的外显子组和全基因组测序研究出现，包括我们目前没有足够病例来进行基因发现的疾病。我希望其他人应用BHR来分析这些特征和疾病的遗传结构。当我们将BHR应用于英国生物银行的数据时，任何人都可以使用它来分析任何大规模外显子组测序研究的结果。例如，我们还将其用于SCHEMA精神分裂症和BipEx双相情感障碍研究的数据，并发现目前的重要基因列表并不能解释这些疾病的所有负担遗传性，这表明这两种疾病都有更多的基因有待发现。我们还发布了开源的BHR软件，允许任何研究人员进行这些类型的分析。

“目前BHR只关注功能丧失突变和功能丧失样错义变异，这些突变实际上会阻止功能蛋白的产生。我们的目标是将其扩展到以不同方式改变蛋白质的其他罕见的错义变异，以及在遗传水平上不同性状之间的相关性和关系。这是可以用BHR量化的方法做到的，以前是做不到的。”