一种促进RNA疗法的新机制重编程了心脏起搏细胞

　　

人体内有一组特殊的心脏细胞——生物起搏器细胞，它们负责设定心跳的节奏。但对一些人来说，自然心跳太慢，所以他们需要电子起搏器。尽管电子起搏器自20世纪50年代发明以来挽救了许多生命，但它也有局限性和副作用。最近，来自西达斯-西奈医学中心的研究人员使用mRNA技术开发了一种生物解决方案，可以重新编程心脏中的起搏器细胞，以自然地稳定心跳。研究结果发表在Cell Reports Medicine杂志上。

既往研究表明，人胚胎T-box转录因子18 (TBX18)的转移可将心肌细胞转化为诱导SAN (iSAN)细胞，其在生物化学和功能上与内源性SAN起搏器细胞相似。此外，通过病毒传递TBX18在体内的体细胞重编程创造了生物起搏器节奏。病毒载体已被普遍用于在体外和体内传递转基因，它们可以定制以增强心脏基因转移。然而，病毒载体有缺点，包括潜在的宿主免疫反应病毒蛋白和/或插入突变。一种替代方法是直接传递转基因mRNA，这避免了病毒载体基因组整合插入突变的风险，并促进蛋白质的快速表达。

研究人员以房室传导阻滞的SD大鼠为实验对象，向其注射经化学修饰后表达TBX18蛋白的mRNA。研究发现心肌细胞有“反击”行为:产生microRNA (miR)抑制TBX18蛋白的表达，导致TBX18蛋白支持心跳不足。

MiR是一种内源性调控分子，可以特异性地微调基因表达。接下来，研究人员使用化学拮抗剂特异性阻断这些MiR (miR-1-3p和miR-1b)。结果表明，TBX18蛋白表达上调，心跳稳定。此外，研究人员还在介导血管生成的化学修饰mRNA (VEGF-A)上发现了类似的细胞“反击”行为。

在任何情况下，并非所有转基因都受到抑制:这些数据表明CMmEGFP不受反调控，因此具有翻译特权。研究人员推测，与TBX18和VEGF-A显著改变细胞功能不同，EGFP是惰性的，因此不受反调控的影响。无论如何，CMmEGFP并不是功能活跃的CMmRNA转基因表达的可靠报告。在那里，研究人员不仅确定了细胞使用miRs抵抗CMmRNA转基因表达的稳态机制，而且还确定了提高CMmRNA治疗效率的方法。

该研究已经证明，通过抑制特定的miR-1-3p和miR-1b，心室心肌细胞向起搏器细胞的重编程得到了增强，但潜在的脱靶效应尚未完全确定。因此，需要进一步的研究来评估这种方法的长期疗效和安全性，以确定其转化潜力。本研究中的抗抑制治疗是生物起搏器进化和创造的重要一步，对于生物起搏器有朝一日取代传统电子起搏器具有重要意义。