首例非人灵长类动物Usher综合征确诊

首例Usher综合征的非人灵长类动物模型已经得到证实。Usher综合征是导致同时耳聋和失明的主要遗传原因，目前尚无治疗方法。俄勒冈健康与科学大学的一名研究人员在2月11日的耳鼻喉科学研究协会会议上证实，这只恒河猴一年前出生，其症状反映了最严重的Usher综合征1B型。OHSU的一个研究团队使用基因编辑技术CRISPR/Cas9来创建模型，从而使测试Usher综合征的实验性基因疗法成为可能。

　　

Usher综合征是导致同时耳聋和失明的主要遗传原因，目前尚无治疗方法。现在，研究人员已经证实了首例非人类灵长类动物模型，患有这种疾病的患者可能有了新的希望。

基因突变导致亚瑟综合症患者出生时失聪，经历平衡问题，并逐渐失明。据估计，每10万人中就有4到17人患有亚瑟病，但由于缺乏能密切模仿亚瑟病影响人类的动物模型，亚瑟病的治疗一直受到阻碍。

俄勒冈健康与科学大学的一个研究小组一直在努力填补这一空白。他们证实，他们的模型——一年前出生的恒河猴——具有反映Usher综合征最严重形式1B型的症状，并将在2月11日的耳鼻喉科学研究协会会议上报告这些发现。研究人员使用基因编辑技术CRISPR/Cas9来创建模型，从而使测试Usher综合征的实验性基因疗法成为可能。

研究小组负责人、俄勒冈州立大学俄勒冈国家灵长类动物研究中心神经科学教授、俄勒冈州立大学医学院眼科学研究副教授玛莎·布林杰博士说:“虽然患有Usher 1B的儿童出生时就失聪，但人工耳蜗植入可以使他们拥有良好的听力，特别是如果植入得足够早的话。”

“然而，目前还没有治疗方法可以阻止Usher 1B患儿视力下降的稳步增加，这就是为什么拥有一个准确的Usher模型是如此重要。我们的希望和目标是，这种模型将使我们有一天能够保护亚瑟综合征儿童的视力。”

会议报告由团队成员John V. Brigande博士做，他是俄勒冈州听力研究中心的首席研究员，也是OHSU医学院耳鼻喉科/头颈外科教授。

Brigande说:“这个模型的创建确实是一项重大的科学成就。”

像Brigande这样的科学家已经使用小鼠来研究Usher听力损失，但眼睛解剖结构的根本差异意味着小鼠不适合Usher视力损失的模型。最近，研究人员创造出了一种不同形式的疾病——Usher 1C型猪模型。

但由于非人灵长类动物的眼睛和视力与人类几乎相同，非人灵长类动物最能帮助科学家了解人类视网膜疾病，并评估潜在的治疗方法。然而，Usher综合征不会自然发生在非人类灵长类动物身上。因此，布里甘德、Neuringer和同事们不得不对一种非人类灵长类动物进行基因改造，使其具有导致Usher的基因突变。

该模型的开发团队包括灵长类动物中心生殖与发育科学部的遗传学和生殖专家。他们使用基因编辑技术CRISPR/Cas9在猴子胚胎中插入导致Usher 1B型的MYO7A基因突变。这些胚胎被移植到代孕猴母亲体内以制造怀孕。

因此，第一个完全编辑MYO7A基因的婴儿于2021年底出生。测试很快证实，这只新生恒河猴没有功能性听力，它的MYO7A基因发生了突变。它还显示平衡感受损，导致步态不稳、不均匀。但由于亚瑟的视力是逐渐丧失的，研究团队必须等待。当这只猕猴四个月大的时候，科学家们开始看到它的视网膜(眼睛后部使视力恢复的组织)开始退化的迹象，这些变化在第一年里恶化了。

现在，研究小组已经确认他们的模型具有Usher综合征的所有三个定义特征，他们将重点转向开发一种实验性基因疗法，旨在将正常的MYO7A基因传递到视网膜，以对抗视网膜变性。他们的基因治疗工作正在进行中，该团队预计将在今年晚些时候分享这方面的早期结果。

目前尚不清楚该模型是否也可以帮助开发因Usher综合征引起的耳聋的治疗方案。患有这种疾病的人出生时就有严重的听力障碍，以至于专家怀疑出生的那一刻可能已经太晚了。然而，Brigande之前的研究表明，胎儿疗法或子宫内治疗可能是另一种选择。

这项研究得到了抗盲基金会和美国国立卫生研究院的支持(资助P51 OD011092, R21 DC018126)。