新发现的途径可以提高抗癌药物的功效

“一个不能保护其基因组的细胞将会死亡，我们发现的这整个途径的存在是为了保护基因组，使细胞能够在复制压力下生存。通过将这种途径的抑制剂与靶向DNA复制过程的化疗药物结合起来，我们可能会使这种药物更有效。”

　　

用彩色标签标记的蛋白质填充了人类宫颈癌细胞的主室，但不是细胞核(蓝色)。绿色细胞含有TRPV2蛋白质，红色细胞含有STING，黄色和橙色细胞含有两者的混合物。这些蛋白质是新发现的DNA保护途径的一部分，有可能被用于改善癌症治疗。

研究人员发现了一种在复制过程中保护基因组的未知方法。

保护细胞基因组至关重要，因为任何损伤都可能导致癌症或细胞死亡。由完整的DNA组成的基因组在细胞分裂之前的复制阶段处于最脆弱的阶段。这使得不断分裂的癌细胞的基因组不断处于危险之中。

华盛顿大学医学院的研究人员发现了细胞在复制过程中用来保护DNA的一种新的信号通路。发表在《Molecular Cell》杂志上的研究结果表明，靶向这一途径可以提高癌症治疗的有效性。

“一个不能保护其基因组的细胞将会死亡，”资深作者、细胞生物学和生理学教授Zhongsheng You博士说。“我们发现的这整个途径的存在是为了保护基因组，使细胞能够在复制压力下生存。通过将这种途径的抑制剂与靶向DNA复制过程的化疗药物结合起来，我们可能会使这种药物更有效。”

当细胞的DNA复制机制在复制基因组时遇到问题时，就会发生复制压力。某些DNA片段天生难以复制，因为它们包含许多重复序列。破坏DNA的因素，如辐射和有毒分子，也会引起复制压力，致癌基因的激活也是如此。几十种癌症药物，包括广泛使用的顺铂和阿霉素，都是通过破坏DNA和增加复制压力来起作用的。

你研究细胞在复制时如何保护它们的基因组。在他的职业生涯早期，他致力于ATR-Chk1基因组保护途径——一种控制细胞分裂周期并防止停滞的复制机制完全失效并导致DNA断裂的途径。在过去的8年里，他和他的团队一直在努力拼凑另一个以前未知的基因组保护途径。有了这项新研究，谜题的最后一块拼图已经就位。

他们发现的过程是这样的:当DNA复制机器停止时，通常跟在机器后面的一种名为Exo1的蛋白质就会有点失控。Exo1的工作是通过切割不正确复制的DNA片段来进行质量控制，但当机器停止前进时，Exo1开始随意剪切，切割出一些DNA片段，然后离开细胞核，进入细胞的主要部分。正常情况下，细胞核外是找不到DNA的，所以它在细胞主要部分的存在会触发警报。一旦遇到DNA片段，传感器分子就会触发一系列分子事件，包括从被称为内质网的细胞器中释放钙离子，这反过来又会关闭Exo1，阻止它进一步切割基因组，直到机器的问题得到解决。

这项最新研究将DNA片段的发现描述为触发整个基因组保护反应的警告信号。该研究由第一作者Shan Li博士领导，他是博士后研究员，然后是You实验室的工作人员。Li现在是位于中国杭州的浙江大学医学院的助理教授。共同作者、研究生孔令珍也为这项研究做出了重要贡献。

多年来，You和同事们已经确定了参与这一基因组保护途径的8种蛋白质因子。他们中的大多数已经在开发抑制剂，可以重新用于癌症研究。

You说:“现在我们有了这种途径，我们想知道它是否可以靶向用于癌症治疗。肺癌、卵巢癌和乳腺癌本质上都处于复制应激状态。化疗药物使其他癌症处于复制压力之下。这一途径保护细胞免受复制压力的影响，所以如果我们能阻断这一途径，可能会改善患者对癌症治疗的反应。”

这一途径中的一些蛋白质也在其他关键的生物过程中发挥作用，包括免疫、代谢和自噬，细胞分解自己不需要的物质的过程。

You说:“关于这种途径，最令人兴奋的事情之一是它如何与许多其他途径交叉。我一直专注于癌症，但其中大部分也适用于自身免疫性疾病。我们发现的两种蛋白质与免疫反应的慢性激活和自身免疫性疾病有关。我们想要了解这种复制应激反应途径和先天免疫反应途径之间的关系。我们所做的工作是非常基础的，将这些基本过程之间的点连接起来，看看它们与人类健康和疾病的关系，这是非常令人兴奋的。”

参考文献:Cytosolic DNA sensing by cGAS/STING promotes TRPV2-mediated Ca2+ release to protect stressed replication forks” by Shan Li, Lingzhen Kong, Ying Meng, Chen Cheng, Delphine Sangotokun Lemacon, Zheng Yang, Ke Tan, Abigael Cheruiyot, Zhimin Lu and Zhongsheng You, 24 January 2023, Molecular Cell