Cancer Cell：EGFR抑制剂治疗耐药性的新靶点

德克萨斯大学MD Anderson癌症中心的研究人员发现，CD70在EGFR突变非小细胞肺癌(NSCLC)的耐药癌细胞上高度表达，指出了一个新的治疗靶点，可用于消除常用EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)治疗后残留的耐药细胞。

　　

   

   

图片:Monique Nilsson博士    

来源:德克萨斯大学安德森癌症中心

美国大学的研究人员在EGFR突变的非小细胞中，发现CD70在耐药癌细胞上高度表达，指出了一种新的治疗靶点，可用于消除常用EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)治疗后残留的耐药细胞。这项研究今天发表在《癌症细胞》．  

临床前研究由Monique Nilsson博士和通讯作者John Heymach博士领导，研究人员发现，通常在免疫细胞上发现的细胞表面蛋白CD70在耐药细胞和TKI治疗后立即残留的癌细胞中高度过表达。他们证明CD70可以在实验室模型中有效地用于抗体药物偶联物(adc)或细胞疗法靶向这些细胞。

Heymach说:“TKI治疗留下的残留癌细胞本质上是未来耐药细胞最终生长的储存库。”“这些发现为一种非常有前途的方法奠定了基础，我们可能会给予初始有效的治疗，并立即使用这些靶向cd70的药物来消除剩余的残留细胞。”

大约10-15%的NSCLC患者有表皮生长因子受体突变。虽然EGFR TKIs治疗可有效杀死大多数癌细胞，但仍有少数耐药细胞存在。这些细胞可以在很长一段时间内保持休眠状态，甚至不可见，但它们最终会生长和转移。

肿瘤细胞可以通过几种机制对EGFR TKIs产生耐药性，包括上皮细胞-间充质转化(EMT)。经历过EMT的肿瘤对大多数已知药物普遍具有耐药性，导致复发患者预后不良，并强调了了解这种获得性耐药性背后的机制的关键未满足需求。

研究人员通过对耐药NSCLC细胞的细胞表面蛋白进行综合分析，确定了CD70。进一步的研究发现，CD70过表达在残余耐药细胞上也上调，这表明CD70的升高是耐药疾病发展的早期事件。

Nilsson说:“发现CD70在耐药性进化的早期就上调，这真的令人鼓舞，因为这意味着我们可以快速靶向这些细胞，而不需要等待它们产生完全的耐药性。”

在这一发现的基础上，研究人员证明CD70可以有效地用于靶向这些细胞． 抗cd70 adc以及cd70靶向嵌合抗原受体(CAR) T细胞和CAR自然杀伤细胞(NK)均具有显著的抗肿瘤活性，在实验室模型中消除耐药残留细胞。

虽然这项研究是在肺癌的背景下研究CD70，但在许多不同类型的癌症中也发现了CD70的过表达，如乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌、肾癌和黑色素瘤。

Heymach说:“我们相信，我们从EGFR抑制剂耐药性中学到的经验教训可能更广泛地适用于这些突变，并可能适用于最终发展为EMT或其他类型的治疗耐药机制的其他肿瘤类型。”

作者指出，基于cd70的治疗策略目前正在对其他恶性肿瘤进行临床试验，下一步将是将其应用于这种特定的疾病环境。