何川教授Science发文，解开RNA甲基化领域的长期谜题

　　

近日，芝加哥大学何川（Chuan He）教授领导的研究团队解开了RNA甲基化研究领域的一个长期谜题，即细胞如何选择在mRNA上的哪些位点进行甲基化？

这篇题为“Exon architecture controls mRNA m6A suppression and gene expression”的论文于1月底发表在《Science》杂志上，有望对疾病的基因治疗产生影响，也有可能改变我们对基因表达、发育和进化的认识。

RNA甲基化的选择性

以往，人们普遍认为DNA是细胞的蓝图，细胞会忠实地复制和执行DNA中的指令。之后，人们逐渐认识到这并不是全部。DNA只是基本的指令手册，但我们的身体会根据不同的经历和环境做出反应，根据需要打开或关闭某些基因。例如，植物在干旱时期可能改变其生长模式，使其长得更矮，需要的水分更少。

这种调控是通过一种被称为RNA甲基化的过程来实现的。十多年来，何川实验室一直在开展RNA甲基化的研究，他们发现这种修饰在多个方面发挥关键作用，包括癌症、衰老以及创伤后应激障碍（PTSD）。

一般来说，RNA复制DNA并将指令传递给细胞以产生不同的蛋白质。然而，RNA在这个过程中改变了某些指令。它们发生了甲基化，修改了原本执行的指令，从而改变了DNA表达的过程。科学家知道这很重要，但他们并不知道这一过程是如何实现的。细胞究竟会选择哪些位点进行甲基化？

何川教授表示：“这是一个非常重要的过程，发生在各种哺乳动物身上。因为RNA甲基化的存在，一些细胞发育成皮肤，而另一些变成了眼睛或肌肉，但我们对其机制本身缺乏了解。我们发现只有一小部分基因序列被甲基化，但我们不知道这些特定的位点是如何被选择的。”

他的团队发现，细胞不会选择在特定位点甲基化；相反，它们会选择特定位点不进行甲基化。他们认为，这种机制主要依赖于mRNA的连接处。

当RNA在细胞中复制DNA后，它会被切割。mRNA的一部分被切掉，剩下的部分会通过一种被称为“外显子连接复合体（EJC）”的分子粘合在一起。

研究小组发现，这些外显子连接分子会影响某一段mRNA是否被甲基化。如果RNA片段很短，两端的两个大分子就会阻止甲基化的发生。但如果RNA片段较长，则它们之间有较多空间暴露出来，可能会发生甲基化。

作者解释说，这一发现有望对生物学和医学产生重大影响。

这一发现意义重大

这项研究成果也许对人工基因的设计产生影响。如今，科学家们经常会设计出人工基因片段，并将它们导入细胞。例如，在患者的肿瘤生长失控时，他们可能会设计一种人工基因，让肿瘤停止生长。不过，科学家在生产这些人造基因时并没有加上任何外显子连接复合体。

由于外显子连接复合体在正常基因表达中发挥如此重要的作用，将它们排除在外也许会产生意想不到的影响。“当人们在开发基因表达甚至基因治疗的报告基因时，他们在设计时需要考虑这一层额外的调控，”何川教授说。“如果没有这种包装，RNA可能会被高度甲基化，这意味着它没有精确地模拟自然过程。”

他认为，这一发现也有助于我们更好地了解生物学和进化。研究小组在从斑马鱼到人类的各种生物中都观察到了这一过程的证据，但在贝类或昆虫上没有观察到。他解释说：“脊椎动物可能是通过这种方式来调节遗传物质的稳定性。”

例如，在人类的大脑和心脏中，外显子连接复合体的数量有很大差异。这意味着它可能在胚胎发育过程中发挥作用，影响着细胞的自我分化。“这一发现揭示了基因表达调控的新方式以及调节mRNA稳定性的新途径，”何川教授说。

原文检索

Exon architecture controls mRNA m6A suppression and gene expression