电化学法人造阿尔茨海默病的“毒蛋白”，关键还可逆

　　

科学家们还不清楚tau蛋白是如何从一种对我们大脑正常功能至关重要的良性蛋白质变成有毒的神经纤维缠结的，而神经纤维缠结是阿尔茨海默氏症和其他神经退行性疾病的标志。

但是加州大学圣巴巴拉分校的研究人员开发的一种新方法能够实时控制和跟踪它发生的过程。该技术采用了一种新颖的低压电流作为触发蛋白质折叠和组装的自然信号的替代品，既用于其在大脑中的正常功能，也用于导致往往致命疾病的失控过程。

“这种方法为科学家提供了一种新的手段，可以触发并同时观察蛋白质从好到坏的动态变化，”生物化学和分子遗传学荣誉教授Daniel E. Morse说，他是一篇发表在《Journal of Biological Chemistry》上的论文的资深作者。

该跨学科团队的主要作者Eloise Masqulier说:“这种方法应该广泛用于识别在许多不同但相关的淀粉样蛋白疾病中指导不同组装轨迹的分子和条件。”该团队的学生、研究人员和教师来自分子生物学、化学和工程，包括Esther Taxon、Liang Shengping、Yahya Al Sabeh、Lior Sepunaru和Michael J. Gordon。

在正常情况下，tau是一种可溶性蛋白质，一开始是开放、松散的结构，就像一根绳子。在对信号的响应中，tau蛋白折叠并逐渐相互组装，使它们能够结合到微小的圆柱形结构——微管——支撑神经元的形状，并在细胞内运输营养物质和分子。然而，在病理病例中，信号走得太远，导致蛋白质不受控制地组装，形成不溶性淀粉样丝，成为神经元内的神经纤维缠结，中断它们的功能，最终杀死它们。

利用他们对tau核心部分(一种肽)的新方法，研究人员能够观察和分析正常、可逆的折叠和组装之间的关键“临界点”，以及tau病、神经退行性疾病背后的不可逆的病理组装。利用不到一伏的电势来模拟过度磷酸化(促进疾病的信号)，科学家们在实验室实验中触发并微调tau肽的折叠，使用光谱方法揭示折叠和渐进组装的细节，形成淀粉样蛋白丝。

与其他检查蛋白质折叠和组装的模式(如X射线衍射或冷冻电子显微镜)不同，新的电化学方法允许用户连续见证和分析实时发生的渐进动态折叠和组装的细节，允许对这些过程中关键的最早步骤进行首次直接观察。此外，与以前用于研究tau及其核心肽的大多数技术不同，由于电触发密切模仿自然触发信号，该方法允许直接观察这些过程，而不需要额外的“辅助”分子。

作者报告说，这项技术还可以作为一种工具，更快速地测试和识别可能对预防或治疗阿尔茨海默病和其他淀粉样蛋白疾病有用的药物和抗体。

Morse解释说:“因为我们可以随意启动和微调这个过程，我们可以使用这个系统来看看哪些分子可以阻止或阻止折叠和组装的特定阶段。”

Eloise Masquelier, Esther Taxon, Sheng-Ping Liang, Yahya Al Sabeh, Lior Sepunaru, Michael J. Gordon, Daniel E. Morse. A new electrochemical method that mimics phosphorylation of the core tau peptide K18 enables kinetic and structural analysis of intermediates and assembly. Journal of Biological Chemistry, 2023; 103011