劫持细胞酶，消除致病蛋白质

研究人员观察了一种名为FBXL2的泛素连接酶，这种酶已知可以降解不同细胞膜区室中的蛋白质。他们发现，通过将脂肪分子或脂质附着或分离到FBXL2上——这一过程被称为棕榈酰化和去棕榈酰化——他们可以指导FBXL2的去向。他们还发现，为了在水细胞环境中传递脂质修饰的FBXL2到膜室，它使用了一种名为PDE6D的运输蛋白，这种蛋白已知可以屏蔽脂质修饰。

　　

   

   

泛素连接酶-FBXL2的活细胞共聚焦显微镜图像，通过改变FBXL2连接酶(绿色)和运输蛋白PDE6δ(红色)之间的平衡从膜上移除。    

通过研究酶在细胞内如何从一个膜室移动到另一个膜室，伊利诺伊大学芝加哥分校的科学家们找到了一种更好地靶向细胞蛋白质的方法，这些蛋白质在许多疾病中发挥着作用。

他们的研究结果发表在《Cell Reports》杂志，对开发新疗法有影响。大多数常见药物是通过靶向位于细胞膜上的蛋白质起作用的。这些蛋白质中有许多会因为过度活跃而导致疾病。不幸的是，目前大多数可用的药物只是阻断有害蛋白质的活性，虽然它们在短期内是有帮助的，但随着时间的推移，对药物的耐药性就会产生。

该研究的主要作者Shafi Kuchay是医学院生物化学和分子遗传学助理教授，也是伊利诺伊大学癌症中心的成员。Kuchay说:“我们感兴趣的是了解泛素连接酶如何以及为什么在细胞区室中移动，并能够找到非常特定的蛋白质来降解。泛素连接酶可以自然地降解蛋白质。我们希望利用这一自然过程，这样我们就可以重新利用泛素连接酶，完全去除导致疾病的有问题的蛋白质，而不是仅仅阻止它们的活性。”

研究人员观察了一种名为FBXL2的泛素连接酶，这种酶已知可以降解不同细胞膜区室中的蛋白质。他们发现，通过将脂肪分子或脂质附着或分离到FBXL2上——这一过程被称为棕榈酰化和去棕榈酰化——他们可以指导FBXL2的去向。

利用动物细胞，他们发现如果脂质附着在特定的细胞膜室中，FBXL2会移动以降解蛋白质。在分离状态下，FBXL2会移动到其他隔间。他们还发现，为了在水细胞环境中传递脂质修饰的FBXL2到膜室，它使用了一种名为PDE6D的运输蛋白，这种蛋白已知可以屏蔽脂质修饰。

Kuchay说:“我们可以设计这种脂质修饰信号，指导泛素连接酶在细胞的特定区域诱导蛋白质降解，我们预测这有可能使药物更安全、更有效。”

总之，这些发现意味着药物作用可以限制在细胞的特定区域，泛素连接酶可以更好地指向有问题的蛋白质，以破坏它们，从而提高药物疗效。研究人员认为，劫持这些连接酶在设计某些类型的癌症或神经退行性疾病的治疗方法方面具有特别的相关性。

Palmitoylation and PDE6δ regulate membrane-compartment-specific substrate ubiquitylation and degradation