Nature Genetics：基因分析确定与腹部脂肪分布相关的“跳跃基因”

基因分析确定了与腹部脂肪分布相关的“跳跃基因”，这些基因也与女性肥胖引起的健康并发症的高风险有关。

　　

肥胖会导致许多健康问题，并恶化一些慢性疾病，包括2型糖尿病和心血管疾病，然而，一些肥胖者比其他人更容易出现并发症。长期以来，科学家们一直在寻找与肥胖有关的基因，这些基因使人们更容易患上这种疾病，但放大数百条线索来确定可能增加风险的基因一直很困难。

在2023年2月16日发表在《自然遗传学》杂志上的一项新研究中，芝加哥大学的研究人员描述了一种与高腰臀比相关的遗传变异的影响，这是一种衡量腹部脂肪的指标，对人类脂肪细胞的形成是必要的。这种变异还与女性的胆固醇和甘油三酯血液水平升高有关，而与男性无关，它导致了雌性小鼠饮食导致的脂肪过量积累，而与雄性无关，这表明相似的基因可能导致女性脂肪分布的不同模式和肥胖相关的疾病风险。

芝加哥大学人类遗传学教授、该研究的资深作者、医学博士Marcelo Nobrega说:“我们认为肥胖是一种原发疾病或发病率的来源，但肥胖实际上有利于心血管和代谢疾病的出现，如糖尿病、心脏病发作和高血压。这些都是相关的，但令人困惑的是，并不是所有的肥胖者都会出现这些并发症。”

为什么脂肪的分布很重要

脂肪在身体上的分布似乎在疾病的发展中起着重要作用。腹部和重要器官周围堆积的脂肪越多，胰岛素抵抗和炎症就会增加，心血管疾病、肾衰竭和中风的风险也会增加。腹部脂肪量通常是用腰臀比来衡量的，腰臀比是指一个人的腰围除以臀围。男性比例低于0.99，女性比例低于0.90被认为是健康的。

在这项新的研究中，Nobrega的团队进行了几项转录组范围的关联研究(TWAS)，比较了数百个人的基因组，以确定与肥胖和高腰臀比有关的基因。这一比例被称为性别二态特征，意味着它在男性和女性身上表现不同。男人和女人天生就有不同的比例，一般男人的身体轮廓和女人的不一样。

基因分析发现，有91个基因主要有助于调节女性的脂肪分布。大多数与这些基因相关的基因变异不会改变编码蛋白质的基因序列——相反，它们发生在非编码区域，而非编码区域被认为控制着基因的表达位置和表达量。有趣的是，这些变异中的大多数都属于一类被称为Alu重复序列或逆转录转座子的DNA元件，它们是古代病毒感染的残余，被整合到人类基因组中，并在今天保持着数十万个副本，几乎占了非编码人类基因组的一半。

“我们曾经认为，其中大部分都是过去我们的基因组和病毒基因组之间战斗的考古遗址。但这些年来，人们开始意识到，许多来自病毒的DNA序列实际上已经在人类基因组中发挥了作用。”

跳跃基因促进代谢健康

这些所谓的“跳跃基因”可能与人类的脂肪分布模式有关，对女性的代谢健康也有影响。研究人员接下来关注的是一种名为SNX10的基因，这种基因与女性的腰臀比密切相关，而与男性无关。他们发现SNX10控制脂肪细胞或脂肪细胞积累脂质和脂肪沉积物的能力。在小鼠模型中，当研究人员敲除脂肪细胞中的SNX10时，雌性小鼠在喂食高脂肪饮食时不会变胖，而雄性小鼠则会变胖。

研究小组还搜索了英国生物银行(包含70多万个基因组的GWAS数据库)，发现SNX10不仅与女性较高的腰臀比有关，还与胆固醇和甘油三酯水平较高有关，而胆固醇和甘油三酯通常与心血管疾病有关。

“我们现在已经从与脂肪堆积或肥胖有关的数百个基因中确定了一个基因，它更有可能导致疾病并发症，有趣的是，它主要发生在女性身上。这就是我们的目标。”

Nobrega说，下一步是深入研究SNX10和其他类似基因的生物学，以了解它是如何对新陈代谢产生这些影响的，也许有一天会使它成为治疗的目标。

他说:“我们有太多与疾病相关的基因，其中一个挑战是筛选这些基因，并找到最有可能成为可靠目标的基因。”“现在，我们认为引导我们找到SNX10的方法是识别其他可能适用于治疗发展的基因的好方法。”

文章标题

Genetics of sexually dimorphic adipose distribution in humans