日本科学家发现有望治疗自身免疫性疾病的新方法

日本冲绳科学技术大学院大学（OIST）的科学家近日发现了一种化合物，有望应用于各种自身免疫性疾病的治疗，如多发性硬化症和类风湿性关节炎。

　　

日本冲绳科学技术大学院大学（OIST）的科学家近日发现了一种化合物，有望应用于各种自身免疫性疾病的治疗，比如多发性硬化症和类风湿性关节炎。这项研究成果发表在《Cell Reports》杂志上。

正常情况下，免疫系统仅仅对外来的或危险的物质有反应，但有时候它也会错误地攻击自身的细胞或组织，导致自身免疫性疾病的发生。目前全球约有数百万人患有自身免疫性疾病，其中女性偏多。这些疾病会导致身体衰弱，例如类风湿性关节炎会引起过度的关节疼痛，而多发性硬化症会导致人体大脑和脊髓功能丧失。

文章通讯作者、冲绳科学技术大学院大学免疫信号组的负责人Hiroki Ishikawa教授称：“自身免疫性疾病发展的关键因素以及抑制疾病发展的方法，都在于我们的细胞，但其潜在机制一直不清楚。如今，我们这项研究揭示出一种可以抑制这些疾病发展的化合物。”

这项研究的重点是辅助性T细胞17（Th17细胞）。作为T细胞中的一种，Th17细胞大量存在于我们的肠道中，其进化是为了帮助我们对抗入侵的病原体，不过有时候，它们被过度激活，将正常的健康组织误认为是病原体，从而导致自身免疫。

Th17细胞的产生离不开糖酵解，在这个代谢过程中，葡萄糖被分解并转化为能量以支持细胞的代谢需求。糖酵解不仅对Th17细胞的生长至关重要，对我们体内的多种细胞也同样关键。

“有趣的是，过度的糖酵解似乎抑制了Th17细胞的活性，”文章第一作者，OIST免疫信号组的博士研究生Tsung-Yen Huang谈道。“因此，我们假设糖酵解过程中产生的分子可能会抑制细胞。”

于是，研究人员将重点放在磷酸烯醇丙酮酸（PEP）上面。这种化合物是葡萄糖转化为能量时产生的一种代谢物。他们发现，PEP的处理可抑制Th17细胞的成熟，从而缓解炎症反应。

在分化的Th17细胞中补充PEP或抑制下游的糖酵解酶会增加细胞内的PEP水平，并抑制IL-17A表达。PEP的补充抑制了Th17和Th2细胞的标志性分子表达，但并不明显影响辅助性T细胞的糖酵解、细胞增殖和存活。在此过程中，他们使用安捷伦Seahorse XFe96分析仪来测定耗氧率（OCR）和胞外酸化率（ECAR）。

从机制上讲，一种名为JunB的蛋白质对Th17细胞的成熟至关重要。JunB通过与一组特定基因结合来促进Th17成熟。研究人员发现，PEP处理通过阻断JunB活性来抑制Th17细胞的生成。

在掌握这些知识后，研究人员接下来用PEP来治疗那些因自身免疫引起神经炎症的小鼠。这种疾病与多发性硬化症非常相似，小鼠在治疗后表现出积极的康复迹象。科学家们现在已申请了一项专利来继续这项研究。

“我们的研究结果显示了PEP的临床潜力，”Huang解释说。“不过，我们首先需要提高它的效率。”

过去，研究人员在开发自身免疫性疾病的疗法时通常着眼于抑制糖酵解，从而抑制Th17细胞。但糖酵解对体内各种类型的细胞都是必不可少的，抑制它可能会产生严重的副作用。PEP有望成为一种新的治疗方法，而不会产生这样的副作用。

原文检索

Phosphoenolpyruvate regulates the Th17 transcriptional program and inhibits autoimmunity