川大华西医院赵宇教授团队联合于浩澎副研究员团队在eLife上发表研究论文：揭示头颈鳞状细胞癌肿瘤微环境中增殖型耗竭CD8+ T细胞的...

　　

近日，我院耳鼻咽喉-头颈外科赵宇教授、任建君副研究员、陈飞教授团队联合我院生物医学大数据中心于浩澎副研究员团队在国际著名生物学综合期刊eLife上发表题为Proliferative exhausted CD8+ T cells exacerbate long-lasting anti-tumor effects in human papillomavirus-positive head and neck squamous cell carcinoma的研究论文。该团队利用细胞水平的多组学技术构建了人头颈鳞状细胞癌的多维度肿瘤微环境图谱，从中鉴定出了一群具有增殖潜能并能持续发挥抗瘤效应的新型增殖型耗竭CD8+ T细胞，并深入解析了其在肿瘤微环境中的作用机制。同时，该团队创新性地建立起了增殖型耗竭CD8+ T细胞丰度与人乳头状瘤病毒（HPV）感染状态及头颈鳞状细胞癌患者预后间的关联性，从全新的角度解释了CDK4抑制剂对HPV阳性及阴性头颈鳞状细胞癌患者的疗效存在异质性的潜在原因，为头颈鳞状细胞癌的精准治疗提供了理论和实验基础。

CD8+ T细胞耗竭是影响肿瘤进展的重要因素，其异质性与患者的免疫治疗应答强弱及生存预后密切相关。既往研究已证实HPV阳性和阴性的头颈鳞状细胞癌患者在发生发展机制、抗原刺激水平和肿瘤微环境构成等方面存在明显差异，且这些差异可能与两者间不同的预后模式相关。然而HPV阳性和阴性头颈鳞状细胞癌的肿瘤微环境中是否也存在耗竭CD8+ T细胞的异质性，及其如何影响患者的生存预后尚有待进一步研究。

研究团队通过单细胞转录组测序、TCR免疫组测序、空间转录组测序及多重免疫荧光等技术，在头颈鳞状细胞癌的肿瘤微环境中鉴定出了具有增殖潜能的新型耗竭CD8+ T细胞，明确了其细胞周期相关功能及TCR克隆增殖特征；该群细胞作为T细胞贮存池而处于耗竭CD8+ T细胞的时序末端，并在空间位置上倾向于聚集在抗原递呈细胞附近，通过T细胞活化及增殖相关信号通路发挥着微弱并持久的抗肿瘤作用；同时，增殖型耗竭CD8+T细胞的数量与HPV阳性头颈鳞状细胞癌患者的良好生存预后结局呈正相关关系；此外，增殖性耗竭CD8+T细胞特异性表达CDK4基因（为癌上皮细胞高表达基因），且与癌上皮细胞一样可被CDK4抑制剂抑制细胞生长，本研究推测对生存结局有益的增殖型耗竭CD8+T细胞的生长可同时被CDK4抑制剂抑制，这可能是HPV阳性头颈鳞状细胞癌患者接受CDK4抑制剂疗效不佳的潜在原因。

本研究系统性地解析了头颈鳞状细胞癌微环境中增殖型耗竭CD8+ T细胞的多维度特征，证实了其丰度与HPV阳性头颈鳞状细胞癌患者预后间的关联性，以耗竭CD8+ T细胞异质性为切入点，为HPV感染状态如何影响CDK4抑制剂对头颈鳞状细胞癌的疗效提供了新的解释，有助于推动头颈鳞状细胞癌精准治疗的进一步发展。

我院耳鼻咽喉-头颈外科程丹妮博士、邱轲博士、饶郁芳博士和毛敏姿硕士研究生为论文共同第一作者，任建君副研究员、赵宇教授、于浩澎副研究员和陈飞教授为共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金、四川省重点研发项目等项目资助。

原文链接：https://elifesciences.org/articles/82705