Nature：细菌能刺激引起头痛的疼痛途径，从而抑制免疫系统并感染大脑

研究人员发现，细菌会刺激引起头痛的疼痛途径，从而抑制免疫系统并感染大脑。

　　

细菌性脑膜炎是一种以脑膜感染为特征的疾病，脑膜是包裹和保护大脑的薄膜，细菌性脑膜炎可能导致威胁生命的炎症或中风。虽然罕见，但30%的患者是致命的，这意味着迫切需要治疗方法。

现在，3月1日发表在《自然》杂志上的一项研究揭示了细菌是如何穿过脑膜进入大脑的：通过利用痛觉神经细胞来抑制免疫反应。作者表示，有了对细菌如何进入大脑的新认识，研究人员或许能够制定出更好的阻止感染的策略。

“这项研究做得非常非常好，有很多机制上的深度，也有一些与人类疾病相关的发现。”美国国立卫生研究院(NIH)的免疫学家Dorian McGavern说，他没有参与这项研究，但在《自然》杂志上发表了一篇相关的观点文章。

该研究的作者之一、哈佛医学院免疫学家Isaac Chiu已经证实，痛觉神经元可以改变感染后的免疫反应。“神经细胞与免疫细胞可以对话，”事实上，神经元是第一批对有害刺激引发炎症反应的细胞之一，这种现象被称为神经源性炎症。

疼痛也是脑膜炎的一个标志，这要归功于遍布脑膜的痛觉神经元束。它们的激活被认为是导致头痛的原因，这通常与细菌性脑膜炎有关，也是一般头痛的原因。

他说，由于知道其他组织中的神经元和免疫细胞之间存在对话，Chiu想“了解疼痛在脑膜炎中所起的作用。它会影响脑膜炎的结果吗?这只是一种症状吗?”

在这项研究中，科学家们给小鼠注射了已知会导致脑膜炎的细菌：Steptococcus pneumoniae 和Steptococcus agalactiae。在几个小时内，细菌到达脑膜的外膜，即硬脑膜。一天之内，细菌就渗透进了小鼠的大脑。

为了弄清楚疼痛纤维在细菌性脑膜炎中的作用，研究小组使用基因工程方法创造了没有疼痛神经元的小鼠。他们发现，在感染后的几个小时内，这些小鼠比正常小鼠更有效地对抗感染。尽管这些小鼠最终死于感染，但研究人员在它们的硬脑膜中发现了更少的细菌和更多的免疫细胞，主要是抗感染的中性粒细胞和单核细胞。

这表明，在感染期间，疼痛纤维抑制硬脑膜上的免疫细胞，Chiu称之为“一个关键的屏障位点”。

但Chiu想知道神经元是如何抑制免疫细胞的。他从文献中了解到，当痛觉神经元被激活时，会释放一种与偏头痛有关的分子CGRP。CGRP附着在RAMP1受体上，该受体存在于免疫细胞如巨噬细胞上。因此，Chiu假设CGRP可能介导了神经元和免疫细胞之间的交流。

为了验证这一理论，研究小组首先在体外使用钙成像技术来证明引起脑膜炎的细菌激活神经元，使它们释放CGRP。

然后，研究小组继续以CGRP受体RAMP1为目标。Chiu和他的团队在小鼠感染这种细菌之前给它们注射了一种阻断RAMP1的药物，然后让它们感染细菌。感染后几小时，接受药物治疗的动物脑膜中的细菌更少，硬脑膜中的免疫反应比未接受药物治疗的动物更强。

总之，这些发现表明CGRP是细菌性脑膜炎期间免疫抑制的原因。“细菌可以通过劫持免疫系统来抑制免疫系统，”Chiu说。

关于为什么CGRP首先会抑制硬脑膜中的免疫细胞，以及为什么存在一种机制，细菌可以利用这种机制更好地感染大脑，这些问题仍然存在。

“生物学总是充满惊喜，我认为我们低估了微生物。它们进化出了非常聪明的方式来在我们体内生存。”

Chiu说，这些都是未来的问题，但他怀疑该系统的存在是为了防止炎症在大脑附近失控并造成损害，而细菌只是进化出了一种利用其他保护机制的方式。“炎症是一把双刃剑，你需要对抗细菌，但如果它走得太远，可能会有组织损伤...”

据Chiu说，这一发现可能具有重要的临床意义。他说，因为CGRP阻滞剂已经在临床上可用，并且可以安全地用于人类，“能够考虑在急性细菌性脑膜炎的情况下应用[CGRP阻滞剂]是令人兴奋的。”

Chiu是葛兰素史克(GlaxoSmithKline)的科学顾问委员会成员，该公司将CGRP阻断偏头痛药物舒马曲坦(sumatriptan)称为Imitrex。然而，Chiu说，鉴于小鼠最终仍会死于感染，他怀疑CGRP拮抗剂能否单独用于治疗脑膜炎。

McGavern也认为，虽然这一发现具有治疗意义，但将其直接应用于治疗可能有点挑战性，因为阻断疼痛只能减轻疾病，而不能消除疾病。“但这可能是一种在疾病蔓延之前调节免疫力的方法。”

原文标题：

Bacteria hijack a meningeal neuroimmune axis to facilitate brain invasion