双相情感障碍小鼠模型

　　

               

研究人员创造了突变小鼠，它们在活动中表现出双相情感障碍的波动，反映了人类双相情感障碍的抑郁和躁狂发作。图源:Juntendo大学

双相情感障碍(BD)是一种以交替的抑郁状态(称为抑郁发作)和异常兴奋或易怒(称为躁狂发作)为特征的衰弱状态。大规模的全基因组关联研究(GWASs)揭示了脂肪酸去饱和酶(FADS)位点上存在的基因变异与BD风险增加有关。

由FADS基因编码的酶FADS1和FADS2，或“生物合成”ω -3脂肪酸转化为人体所需的不同形式。像二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)这样的Omega-3脂肪酸对大脑功能至关重要，而这些分子合成活性的降低似乎会增加对双相情绪波动的易感性。

大多数疾病的研究都涉及建立疾病的动物模型。因此，牢记这一知识，包括理研脑科学研究所的Takaoki Kasahara博士和Hirona Yamamoto博士以及日本Juntendo大学的Tadafumi Kato博士在内的一组研究人员使用CRISPR-Cas9基因编辑创造了同时缺乏Fads1和Fads2基因的突变小鼠。

然后，他们测试了这些模型，看看它们是否可以作为双相障碍的动物模型，他们的测试包括对这些小鼠进行行为分析和六个月的系统观察，以确定由突变引起的行为变化。他们的研究结果发表在《Molecular Psychiatry》杂志上。

小鼠表现出行为的两极波动，表现为异常低活跃期和多活跃期。Yamamoto博士告诉我们，“过度活跃发作时，活动远远超过正常水平，通常持续半天。”在这些事件中，小鼠在轮子上奔跑的时间增加了，在尾巴悬挂测试中保持静止的可能性大大降低。尾悬试验中的静止是一种广泛使用的测量小鼠抑郁样行为的方法。

在低活动或“低活动”阶段，小鼠表现出低体力活动，在轮子上跑步的时间异常短，在突变体中持续的时间要长得多——通常是几周。

“与其他运动活动不同，小鼠的轮跑是一种强烈的目标导向行为，具有显著的奖励价值;因此，轮跑的减少与快乐的显著减少有关——快感缺乏——抑郁症发作的核心症状，”Kato博士解释道。突变小鼠在活动减弱期间也表现出异常的昼夜节律。昼夜节律是生理变化的周期性模式，通常与白天和夜间相吻合;它会影响我们的睡眠模式。

为了确定是否可以通过增加omega-3脂肪酸的水平来逆转行为变化，研究人员给突变小鼠喂食含有DHA或DHA和EPA组合的补充剂。补充EPA和DHA后，小鼠出现异常低活动期的情况大大减少。

锂是一种情绪稳定剂，广泛用于治疗躁郁症患者的躁狂和抑郁发作，给突变小鼠服用锂也有类似的效果。所有这些都表明，这些小鼠模型中的双相障碍与人类中的双相障碍有多么相似。

此外，研究人员观察了仅在大脑中缺乏FADS酶的小鼠，以检查它们的行为变化是否可以归因于脑细胞中的分子变化。然而，这些小鼠没有表现出与完全缺乏FADS的小鼠相似的双相波动。

该研究结果表明，缺乏Fads1/2的突变小鼠可能有助于作为动物模型来研究双相障碍的分子根源以及在该疾病中看到的情绪波动的发展和调节。此外，由于这些小鼠对omega-3脂肪酸补充剂和情绪稳定剂有积极反应，它们可能有助于开发治疗双相障碍的新疗法。