Nature发现癌症发生的一种新方式：基因组加倍如何帮助癌细胞的机制

EPFL和UNIL的研究人员发现了一种癌症发展的新方式:全基因组加倍(WGD)改变了DNA在3D空间中的组织方式，导致致癌基因的激活，从而驱动癌症的生长。

　　

   

   

图片:全基因组加倍的细胞染色体。

图片来源:Elisa Oricchio/Giovanni Ciriello (EPFL/UNIL)

一个细胞含有2-3米长的DNA，这意味着储存DNA的唯一方法是将其包裹成紧密的线圈。解决方案就是染色质，这是一种包裹在组蛋白蛋白质周围的DNA复合物。在3D空间中，这个复合体逐渐折叠成一个由环、域和隔室组成的多层组织，这构成了我们所知道的染色体。染色质的组织与基因表达和细胞的正常功能密切相关，因此染色质结构中的任何问题都可能产生有害的影响，比如癌症的发展。

所有人类癌症中约有30%的一个常见事件是“全基因组加倍”(whole genome doubling，WGD，生物通注)，即一个细胞中的整套染色体被复制。WGD导致细胞内的基因组不稳定，这可能导致染色体改变和其他有助于癌症发展的突变。

现在，由EPFL的Elisa Oricchio和UNIL的Giovanni Ciriello领导的一组研究人员发现了WGD如何导致癌症的新线索。在《自然》杂志上发表的一项研究中，科学家们表明，WGD可以通过一种被称为“染色质分离缺失（loss of chromatin segregation）”的现象影响细胞内染色质的3D组织。

研究人员观察了缺乏肿瘤抑制基因p53的细胞，这些细胞容易发生WGD。他们发现WGD导致染色质结构元素(如环、结构域和隔室)的分离减少，从而颠覆了其在细胞中的精心组织。

这样的结果是，通常保持分离的遗传物质混合在一起，改变了基因组区域在3D空间中的位置，被称为“子室重新定位（sub-compartment repositioning，生物通注）”。这为致癌基因的激活奠定了基础，致癌基因是导致癌症发展的基因。

研究人员还发现，WGD对染色质组织的影响在很大程度上与染色体改变无关，这意味着染色质分离的丧失和染色体不稳定是相互补充的机制，它们共同促进了癌症的发展。

这项工作为研究WGD和染色质组织在癌症发展中的作用提供了一种新的方法。在未来，高度复用的单细胞分子图谱，结合条形码技术和新的计算方法，可能有助于进一步揭示染色质3D结构的紊乱在将健康细胞转变为癌变细胞的过程中所起的作用。 

文章标题

Whole genome doubling drives oncogenic loss of chromatin segregation