CAR-T疗法创始人PNAS发文：实体肿瘤治疗曙光出现？利用“组合拳”帮助T细胞

　　

宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员进行了一项临床前研究，其重点在于一种新方法，即“组合拳”帮助T细胞攻击实体肿瘤。发表在《美国国家科学院院刊》(PNAS)上的研究结果表明，靶向控制炎症相关基因功能的两种调节因子，可使模型中的T细胞至少增加10倍，从而增强抗肿瘤免疫活性和持久性。

CAR-T细胞疗法由Carl H. June医学博士首创，他是宾夕法尼亚大学免疫疗法教授，也是Abramson癌症中心细胞免疫疗法(CCI)主任，他的工作导致了2017年首次批准用于B细胞急性淋巴细胞白血病的CAR - T细胞疗法。从那时起，个性化细胞疗法彻底改变了血癌的治疗方法，但对肺癌和乳腺癌等实体肿瘤仍然无效。

对于这项新研究，June表示:“我们希望为实体瘤患者开启CAR-T细胞疗法，其中包括最常见的癌症类型。我们的研究表明，免疫炎症调节剂靶向（immune inflammatory regulator targeting）值得进一步研究，增强T细胞的效力。”

CAR-T细胞治疗实体肿瘤的挑战之一是一种被称为T细胞衰竭的现象，即来自实体肿瘤细胞的持续抗原暴露使T细胞疲惫不堪，不能产生抗肿瘤反应。将病人体内已经耗尽的T细胞用于CAR - T细胞治疗会导致效果较差，因为T细胞不能充分繁殖，也不能记住它们的任务。

先前的观察性研究暗示，炎症调节因子Regnase-1是间接克服T细胞衰竭影响的潜在靶点，因为当T细胞被破坏时，Regnase-1会引起过度炎症，使它们复活以产生抗肿瘤反应。该论文一作David Mai博士，提出同时针对相关但独立的Roquin-1调节器可以进一步促进反应。

Mai说:“这两个调节基因中的每一个都涉及限制T细胞炎症反应，但我们发现，将它们放在一起比单独破坏它们产生更大的抗癌效果。在之前研究的基础上，我们开始越来越接近在实体瘤环境下有前景的策略。”

该团队使用CRISPR-Cas9基因编辑技术分别敲除Regnase-1和Roquin-1，并同时敲除健康供体T细胞中的两种不同的免疫受体，目前正在I期临床试验中进行研究：间皮素靶向M5 CAR (mesoCAR)和NY-ESO-1靶向8F TCR (NYESO TCR)。这两种工程T细胞产品都不是针对CD19的，因为这种抗原不存在于实体肿瘤中，而CD19是大多数被批准的CAR-T细胞疗法靶向的抗原。

在CRISPR编辑后，T细胞被扩增并注入实体瘤小鼠模型中，研究人员观察到，与单独禁用Regnase-1相比，双重敲除导致至少10倍的工程T细胞，以及增加的抗肿瘤免疫活性和工程T细胞的寿命。在一些小鼠中，它还导致淋巴细胞产生过剩，导致毒性。

Sheppard说:“CRISPR是一种有用的工具，可以完全消除Regnase和Roquin等靶基因的表达，从而产生明确的表型，然而，还有其他策略可以考虑将这项工作转化为临床环境，例如条件基因调控的形式。”“我们当然对结合敲除这两种非冗余蛋白质所释放的抗肿瘤效力印象深刻。在实体肿瘤研究中，我们经常看到CAR - T细胞的有限扩张，但如果我们能够使每个T细胞更有效，并大量复制它们，我们预计T细胞疗法将有更好的机会攻击实体肿瘤。”

其他作者还包括Omar Johnson, Jordan ref, Ting-Jia Fan和John Scholler。这项研究得到了美国国立卫生研究院(1P01CA214278, R01CA226983)、帕克癌症免疫治疗研究所、爱默生集体、方丹奖学金、诺曼和塞尔玛·克伦研究奖学金以及罗伯特·伍德·约翰逊基金会卫生政策研究学者的支持。

文章标题

Combined disruption of T cell inflammatory regulators Regnase-1 and Roquin-1 enhances antitumor activity of engineered human T cells