胰腺癌治疗效果为何男女有别？这种免疫细胞也许可以解释

新研究揭示了患有胰腺癌的女性体内存在一种免疫细胞，它会打造一种免疫排斥的肿瘤微环境，阻碍身体的免疫反应。这些结果有助于实现性别特异性的精准治疗。

　　

在治疗多种类型的癌症时，免疫疗法是一种有效的方法。然而，对于胰腺癌来说，它的作用是有限的，而且往往男女有别。如今，瑞典卡罗林斯卡医学院的研究人员找到了一种可能的原因来解释这种性别差异。

这项发表在《Cancer Research》杂志上的研究揭示了患有胰腺癌的女性体内存在一种免疫细胞，它会打造一种免疫排斥的肿瘤微环境，阻碍身体的免疫反应。这些结果有助于实现性别特异性的精准治疗。

文章的第一作者、卡罗林斯卡医学院的前访问学者Fei He表示：“越来越多的证据表明，男性和女性的激素会影响我们的免疫系统，但是要将性别作为生物因素纳入医学研究和治疗中，还有很多工作要做。我们的研究结果提供了新的视角，有望对癌症治疗产生重大影响。”

近年来，刺激免疫系统攻击癌细胞的免疫疗法对治疗多种类型的癌症做出了重大贡献，包括黑色素瘤、肺癌、肾癌和肝癌。然而，它对胰腺癌的治疗效果要差得多，胰腺癌仍然是最致命的癌症之一，患者在确诊后平均只能存活4到6个月。

免疫反应的性别差异

以往的研究表明，男性和女性的免疫系统存在与性别有关的生物学差异，这些差异也许决定了肿瘤的生长方式以及身体抵御肿瘤的能力。如今的这项新研究解析了胰腺癌患者的免疫反应为什么存在性别相关差异。

在这项研究中，单细胞RNA测序和蛋白质分析发现，女性患者的胰腺病变中存在独特的髓系细胞亚群，它们与免疫排斥的肿瘤表型和效应T细胞耗竭有关。这种髓系亚群与女性的生存率低和T细胞耗竭等特征呈正相关。

甲酰肽受体2（FPR2，属于G蛋白偶联受体）介导了这些免疫抑制作用。在体外，利用FPR2的特异性拮抗剂来处理髓系细胞可防止耗竭，并增强效应细胞的细胞毒性。在体内，与野生型小鼠和FPR2 KO雄性小鼠相比，FPR2 KO雌性小鼠的胰腺肿瘤进展被明显抑制。

通讯作者、卡罗林斯卡医学院的助理教授Dhifaf Sarhan表示：“这种免疫细胞亚群只与女性癌症患者的生存率不佳相关。我们的研究结果表明，免疫细胞表达一种名为FPR2的特定蛋白质，它既可以作为性别特异性的预后因子，也可以作为治疗靶点。”

女性免疫治疗的新靶点

这些结果综合考虑了男性与女性之间的生物学差异，有助于开发胰腺癌的诊断工具和免疫疗法。研究中采用了多种方法的组合，包括单细胞RNA测序、蛋白质组学、细胞分析和患者验证，以及3D胰腺癌模型和小鼠治疗。

“下一步是对女性的新免疫治疗靶点进行追踪，”Sarhan博士说。“我们还在进行广泛的分析，以了解免疫学上性别差异如何以不同的方式驱动男性和女性癌症患者的肿瘤发展，目的是寻找和开发每组患者的免疫治疗靶点。”

这项研究是由卡罗林斯卡医学院、卡罗林斯卡大学医院、Pronoxis AB和瑞典乌普萨拉大学以及加拿大、新加坡和中国大学的研究人员合作开展的。

原文检索

FPR2 shapes an immune-excluded pancreatic tumor microenvironment and drives T-cell exhaustion in a sex-dependent manner

Cancer Research, online 15 March 2023, doi: 10.1158/0008-5472.CAN-22-2932.