Nature两项新研究：首次找到白血病癌细胞耐药的真正原因

研究人员在一项新的研究中报告说，一种新的靶向药物不仅缓解了一种常见形式的白血病患者，而且还诱导癌细胞揭示了它们抵抗药物的原理。

　　

Dana-Farber癌症研究所的研究人员在《自然》杂志上发表的两项新研究报告中称，一种新的靶向药物不仅缓解了一种常见形式的白血病患者，还能诱导癌细胞揭示了它们抵抗药物的原理。

其中一篇论文介绍了一项临床试验的结果，在该试验中，大约40%的急性白血病亚型患者对revumenib药物治疗有完全缓解，即所有癌症症状消失。另一篇论文揭示了一种分子反作用，通过这种作用，白血病细胞可以避开药物，重新生长。

研究人员说，这些论文指出了以revumenib为例的靶向治疗急性白血病的前景，以及通过阻断耐药机制的药物扩大其疗效的潜力。

Dana-Farber/Boston儿童癌症和血液疾病中心主席、revumenib耐药论文的共同高级作者Scott Armstrong医学博士说:“这项研究涉及的两种急性白血病基因亚型约占所有儿童和成人急性骨髓性白血病（AML）病例的40%。它们是由MLL1基因的重排或NPM1基因的突变驱动的。这两种类型都依赖于一种叫做menin的蛋白质来维持它们的生长。”

《自然》杂志的第一项新研究报告了一项针对menin的药物revumenib的I/II期临床试验，该试验在68名急性白血病患者中进行，这些患者对其他疗法没有反应。这项被称为AUGMENT-101研究的试验发现，在60名可以评估的患者中，53%的人对药物有反应，30%的人得到完全缓解。

Armstrong说:“对于已经接受过多次治疗的急性白血病患者来说，这是一个非常令人鼓舞的结果。”“然而，在第二个治疗周期后，一些患者确实对revumenib产生了耐药性。”

在他们的后续研究中，Armstrong和他的同事们寻找了这种耐药的来源。

耐药来源

Menin是细胞开启和关闭基因活性的“表观遗传”机制的关键部分。它与染色质(细胞核内DNA的编织和蛋白质包装)结合，并召唤大的蛋白质复合物加入它。这些复合物会收紧或放松DNA线圈，改变该部位基因的活性水平。这些复合物中的关键蛋白质之一是MLL1, 即MLL1基因的产物。

“Revumenib含有一种小分子，可以抑制menin和MLL1的相互作用，”Armstrong说。AUGMENT试验表明，它可以在很大比例的患者中得到缓解。

当Armstrong和他的同事分析一些对revumenib产生耐药性的患者的骨髓样本时，发现许多患者的MEN1基因发生了突变，menin蛋白就是由这种基因产生的。这种突变导致了一种变形的menin，它不能很好地与revumenib结合，但与MLL1一样牢固地结合。当menin和MLL1重新相互作用时，白血病细胞重新生长。

Armstrong说，这一发现“在患者中提供了正式的证据，证明menin本身是治疗AML两种基因亚型的有效靶点。”

击中了真正的目标

在某种意义上，revumenib就像能让血清或者白血病细胞“说实话”一样：通过将细胞置于压力之下，促使它们泄露它们的生存策略之一。“为了生存，细胞经历了这么多麻烦来变异MEN1，这一事实强烈地表明，我们击中了细胞真正依赖的目标。”

研究人员认为，revumenib能够对白血病细胞施加压力，使其产生突变以保持存活，这证明了这种药物的有效性。“这是第一次有一种针对染色质结合蛋白复合物的药物被证明对人类患者的癌症有这种程度的压力。”

Armstrong说，通过追踪急性白血病患者MEN1和其他基因突变的发展，医生可能能够识别出复发的高风险患者。这样的病人可能会从进一步的治疗中获益。MEN1突变作为一种耐药机制的发现表明，专门针对menin或其他染色质相关蛋白的新药可以预防或延迟revumenib耐药，或治疗已经对该药物产生耐药性的患者。

《自然》杂志两项研究的合著者Richard Stone博士说:“看到Armstrong博士的研究成果应用到临床中，让病人——包括Dana-Farber医院的一些病人，他们在可怕的情况下有戏剧性的反应，这从个人和专业角度来说都非常令人满意。我们现在准备通过将revumenib与标准化疗药物以及新型药物结合，进行临床试验来扩大这些结果的影响，这也是基于Armstrong博士所做的大部分临床前工作。”

Journal Reference:

1. Ghayas C. Issa, Ibrahim Aldoss, John DiPersio, Branko Cuglievan, Richard Stone, Martha Arellano, Michael J. Thirman, Manish R. Patel, David S. Dickens, Shalini Shenoy, Neerav Shukla, Hagop Kantarjian, Scott A. Armstrong, Florian Perner, Jennifer A. Perry, Galit Rosen, Rebecca G. Bagley, Michael L. Meyers, Peter Ordentlich, Yu Gu, Vinit Kumar, Steven Smith, Gerard M. McGeehan, Eytan M. Stein. The menin inhibitor revumenib in KMT2A-rearranged or NPM1-mutant leukaemia. Nature, 2023; DOI: 10.1038/s41586-023-05812-3