Nature最新研究打破僵局：理解气味，破译嗅觉

科学家们打破了我们对嗅觉理解的长期僵局，创造了第一张分子水平的3D图像，展示了气味分子如何激活人类气味受体，这是破译嗅觉的关键一步。

　　

加州大学旧金山分校的科学家们首次展示了一种气味剂或气味分子是如何激活一种特定的嗅觉受体的，打破了长期以来人们在理解嗅觉方面的僵局——我们与气味世界的联系。研究人员创造了第一张分子水平的3D图像，展示了气味分子如何激活人类气味受体，这是破译嗅觉的关键一步。

这一研究结果于3月15日发表在《自然》杂志上，有望重新点燃人们对嗅觉科学的兴趣，并对食品科学、香水等领域产生影响。它们还打开了对嗅觉受体的更深入了解的大门，嗅觉受体占所有G蛋白偶联受体的一半，G蛋白偶联受体是一类对一系列远远超出我们感官的生物功能至关重要的蛋白质。

“一段时间以来，这一直是该领域的一个巨大目标，”药物化学副教授、该研究的资深作者Aashish Manglik医学博士说。他说，他们的梦想是绘制出数千个气味分子与数百个气味感受器之间的相互作用，这样化学家就可以设计出一种分子，并预测它的气味。

Manglik说:“但我们无法绘制这张图谱，因为没有图谱，我们就不知道气味分子如何与相应的气味受体发生反应。”

一幅画出了奶酪味道的图片

嗅觉涉及大约400个独特的受体。我们能检测到的成千上万种气味中的每一种都是由不同的气味分子混合而成的。每一种类型的分子都可能被一系列的受体探测到，这就为大脑创造了一个难题，每当鼻子捕捉到新事物的气息时，就需要解决这个难题。

杜克大学分子遗传学和微生物学教授Hiroaki Matsunami博士说，“这就像在钢琴上敲击琴键来产生和弦，观察气味受体如何与气味剂结合，解释了它在基本层面上是如何工作的。”

为了制作这张图片，Manglik的实验室使用了一种称为冷冻电子显微镜(cryo-EM)的成像技术，它可以让研究人员看到原子结构并研究蛋白质的分子形状。但在Manglik的团队能够想象气味受体与气味分子结合之前，他们首先需要纯化足够数量的受体蛋白。

气味受体是出了名的具有挑战性，有些人说不可能在实验室里完成之一目标。

Manglik和Matsunami团队寻找一种在身体和鼻子中都丰富的气味受体，他们认为人工制造这种受体可能更容易，而且它也可以检测水溶性气味。他们最终确定了一种名为OR51E2的受体，这种受体已知对丙酸盐有反应，后者是一种导致瑞士奶酪刺鼻气味的分子。

但事实证明，即使是OR51E2也很难在实验室中制造出来。典型的低温电镜实验需要1毫克蛋白质来生成原子级图像，但Manglik实验室的高级科学家Christian Billesbøelle博士开发了仅使用1/100毫克OR51E2的方法，从而可以获得受体和气味的图像。

Billesbøelle说:“我们克服了几个长期困扰该领域的技术僵局，实现了这一目标。这样做让我们在检测到气味的那一刻，第一次看到一种气味与人体气味受体相连。”

这一分子快照显示，由于气味剂和受体之间非常特殊的契合，丙酸盐与OR51E2紧密结合。这一发现与嗅觉系统作为危险哨兵的职责之一相一致。

虽然丙酸盐有助于瑞士奶酪丰富的坚果香气，但它本身的气味就不那么令人开胃了。

Manglik说:“这种受体是以激光为中心试图感知丙酸盐，可能已经进化到帮助检测食物何时变质。”他推测，薄荷醇和香菜等令人愉悦的气味受体可能会与气味剂相互作用更松散。

只需闻一下

除了同时使用大量的受体外，嗅觉的另一个有趣的特性是我们能够探测到微小的气味，这些气味可以来去自由。为了研究丙酸盐是如何激活这种受体的，该合作邀请了数量生物学家Nagarajan Vaidehi博士，他在City of Hope使用基于物理学的方法模拟OR51E2是如何被丙酸打开的，并制作了电影。

Vaidehi说:“我们进行了计算机模拟，了解丙酸盐如何在原子水平上引起受体的形状变化。这些形状变化在气味受体如何启动导致我们嗅觉的细胞信号传导过程中起着关键作用。”

该团队目前正在开发更有效的技术来研究其他气味受体对，并了解与受体相关的非嗅觉生物学，这些受体与前列腺癌和肠道中血清素的释放有关。

Manglik设想，在未来，基于对化学物质的形状如何导致感知体验的理解，可以设计出新的气味，就像今天的药学家根据致病蛋白质的原子形状设计药物一样。

“我们多年来一直梦想着解决这个问题，我们现在有了第一个立足点，第一次看到气味分子是如何与我们的气味受体结合的。对我们来说，这只是一个开始。”

资金:这项工作得到了NIH拨款R01DC020353, K99DC018333和UCSF突破性生物医学研究项目的支持，部分资金由桑德勒基金会提供。UCSF的Cryo-EM设备部分由NIH资助S10OD020054和S10OD021741。

Journal Reference:

1. Christian B. Billesbølle, Claire A. de March, Wijnand J. C. van der Velden, Ning Ma, Jeevan Tewari, Claudia Llinas del Torrent, Linus Li, Bryan Faust, Nagarajan Vaidehi, Hiroaki Matsunami, Aashish Manglik. Structural basis of odorant recognition by a human odorant receptor. Nature, 2023; DOI: 10.1038/s41586-023-05798-y