Nature Immunology：大脑压力、抑郁与肠道中的免疫细胞

在对小鼠和人类的实验中，由约翰霍普金斯大学医学研究人员领导的一个团队表示，他们已经确定了一种特定的肠道免疫细胞，它会影响肠道微生物组，而肠道微生物组反过来可能会影响与抑郁症等应激性疾病相关的大脑功能

　　

               

人体肠道细菌图。资料来源:美国国立卫生研究院国家人类基因组研究所

在对小鼠和人类的实验中，由约翰霍普金斯大学医学院(Johns Hopkins Medicine)的研究人员领导的一个团队表示，他们已经发现了一种特定的肠道免疫细胞，它会影响肠道微生物群，而肠道微生物群反过来可能会影响与抑郁症等应激性疾病相关的大脑功能。针对肠道中这些免疫细胞介导的变化，使用药物或其他疗法，可能会带来治疗抑郁症的新方法。

该研究结果于2023年3月20日发表在《Nature Immunology》杂志上。

“我们的研究结果强调了先前未被认识的肠道γδ T细胞(γδ T细胞)在改变心理应激反应中的作用，以及免疫细胞表面发现的一种被称为dectin-1的蛋白质受体的重要性，它是治疗应激诱导行为的潜在治疗靶点。”约翰霍普金斯大学医学院精神病学和行为科学教授、该研究的资深作者Atsushi Kamiya博士说。

Dectin-1与某些抗原或蛋白质结合，向免疫细胞发出信号，以特定的方式激活。研究人员说，这种受体可能与小鼠结肠中的微生物组改变和免疫炎症反应有关，这表明它可能通过肠道免疫系统中的γδ T细胞参与应激反应。在先前的研究表明肠道中的免疫炎症反应与抑郁有关的基础上，Kamiya和他的团队设计了实验，专注于理解由肠道微生物群(在特定环境中发现的微生物类型，如细菌、真菌和病毒)不平衡所产生的压力诱导行为。

为此，研究小组研究了慢性社会失败压力(CSDS)对小鼠肠道菌群的影响。CSDS是一种标准的啮齿动物试验，用于研究压力引起的疾病，如抑郁症。在一系列实验中，研究人员模拟了潜在的压力诱导环境，这些环境可以模拟人类环境中的类似反应。每次接触后，对小鼠进行评估，并将其分为压力适应力型(压力不会减少社交互动)和压力易感性(压力会增加社交回避)。然后收集粪便样本并进行遗传分析，以确定小鼠肠道菌群中的细菌多样性。分析表明，与应激恢复小鼠相比，应激敏感小鼠的肠道微生物多样性更少。该研究特别揭示，与应激应激小鼠相比，应激敏感小鼠体内的约氏乳杆菌(L. johnsonii)(一种益生菌)较少。

“我们发现压力增加了γδ T细胞，这反过来增加了社交回避，”医学博士、约翰霍普金斯大学医学院精神病学和行为科学助理教授、该研究的主要作者Xiaolei Zhu博士说。“然而，当应激小鼠服用约氏乳杆菌时，社交回避减少，γδ T细胞恢复到正常水平，这表明CSDS诱导的社交回避行为可能是细菌和γδ T细胞变化水平较低的结果。”

为了寻找预防源自肠道的抑郁症的潜在自然方法，研究人员探索了CSDS诱导的γδ T细胞升高的dectin-1变化对pachyman的反应。从野生蘑菇中提取的一种化合物，在东方医学中被用作天然抗炎剂和治疗抑郁症。在这个实验中，小鼠被喂食了一剂pachyman，这在以前的研究中被证明会影响免疫功能。流式细胞术分析的数据——一种用于测量细胞群的物理和化学特征的技术——提供了dectin-1与pachyman结合的证据，抑制CSDS诱导的γδ17 T细胞活性，缓解社会回避行为。

为了深入了解肠道菌群的变化如何影响人类大脑，研究人员调查了重度抑郁症(MDD)患者与非重度抑郁症患者肠道微生物的组成。从2017年6月到2020年9月，日本东京昭和大学卡拉山医院、庆应义塾大学医院和小木野医院招募了66名年龄在20岁或以上的参与者。在研究参与者中，32人患有重度抑郁症(17名女性，15名男性)。另外34名没有重度抑郁症的参与者(18名女性和16名男性)组成了对照组。

收集了所有研究参与者的粪便样本，他们都进行了全面的评估，包括精神病史和抑郁和焦虑的标准筛查评估。在这些评估中，得分越高，抑郁症状越严重。粪便样本的遗传分析显示，MDD受试者和对照组之间的肠道细菌多样性没有差异。然而，研究人员说，乳杆菌的相对丰度与MDD组中较高的抑郁和焦虑得分呈负相关，这意味着肠道中发现的乳杆菌越多，抑郁和焦虑的可能性就越低。

Kamiya说:“尽管小鼠和人类肠道菌群存在差异，但我们的研究结果表明，肠道中乳酸杆菌的数量可能会潜在地影响应激反应以及抑郁和焦虑的发作。研究人员说，需要更多的研究来进一步了解肠道免疫系统中的γδ T细胞如何影响大脑中的神经功能，以及dectin-1在应激条件下沿肠道-大脑连接的其他细胞类型中的作用。这些早期的发现表明，除了益生菌补充剂外，针对肠道免疫系统中这类受体的药物可能会产生预防和治疗抑郁症等压力引起的精神症状的新方法。”

由约翰霍普金斯大学医学院提供