罕见遗传免疫疾病:活化PI3Kδ综合征2病因揭开 PIK3R1基因变异破坏PI3K信号

一种被称为活化PI3K Delta综合征2 (APDS2)的罕见遗传疾的致病机制已经被确定。这种疾病是由基因变异引起的，这种基因变异破坏了通过PI3K蛋白传递的免疫细胞信号。

　　

加文医学研究所（Garvan Institute of Medical Research）的研究人员发现了一种罕见的遗传疾病——活化PI3K Delta综合征2 (APDS2)背后的细胞故障。这种疾病是由基因变异引起的，这种基因变异破坏了通过PI3K蛋白传递的免疫细胞信号。

PI3K在激活免疫细胞的生长、增殖、存活、迁移和功能中起着至关重要的作用。活化磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)δ综合征(APDS)是由于PIK3CD或PIK3R1基因发生功能获得性突变，引起PI3K/AKT/mTOR/S6K信号通路过度活化所导致的一类疾病。APDS主要表现为反复呼吸道感染、淋巴结肿大、肝脾肿大、持续性EB病毒血症等,免疫表型主要为IgM和衰老T淋巴细胞升高。研究人员发现，APDS2和类似疾病APDS1的遗传变异以不同的方式改变PI3K信号，导致对免疫系统的不同影响。APDS疾病的影响相似，但遵循不同的遗传途径。PIK3R1基因的变异是APDS2的基础，而PIK3CD基因的变异是APDS1的基础。虽然两者都导致PI3K信号的增加，但它们在特定细胞、时间尺度和机制上的细微差异产生了不同的免疫效应。在APDS2中，接种疫苗产生的应答B细胞较少，而在APDS1中，T细胞的数量减少。但在这两种情况下，疾病都会导致抗体反应不良。此外，APDS2变异似乎影响非免疫细胞，导致生长延迟。

“这项研究告诉我们，免疫系统中的信号需要紧密平衡，才能对感染做出有效反应。有时它被拒绝，你就有问题了，有时信号被打开会干扰免疫反应，”Elissa Deenick副教授是淋巴细胞信号和激活实验室的负责人，加文精确免疫项目的联合负责人和论文的高级作者。

这些结果还告诉我们一般情况下实现良好疫苗反应所需的信号。“即使对没有这两种罕见遗传疾病的人来说，其他基因也会影响这些途径，这可能有助于解释为什么不同的人对疫苗接种有不同的反应，”该研究的联合主要作者、加文研究所的研究员Tina Nguyen博士说。

这一发现揭示了免疫细胞信号必须是多么精确地调节，以及即使是微小的干扰也会导致免疫缺陷或功能障碍。这是理解分子过程和开发更有针对性和更有效的治疗疾病的重要一步。

“患有神秘病症的人往往在获得准确诊断和了解其健康问题的根本原因方面面临挑战。随着基因组检测的普及，患者将更容易得到APDS2等疾病的诊断。了解疾病的遗传基础可以实现有针对性的个性化治疗计划，为患者提供最佳的有效管理机会，或者随着时间的推移，有希望治愈，”该论文的高级研究员、Garvan免疫生物学和免疫缺陷实验室负责人Stuart Tangye教授说。