血液干细胞转化RNA剪接调控是关键

　　

               

 

隆德大学医学院的研究人员已经确定了一种新的机制，将核糖核酸的代谢与骨髓增生异常综合征(MDS)患者白血病的发展联系起来。在《Molecular Cell》杂志上发表的一项研究中，他们解释了是什么使造血干细胞在癌症中获得恶性特征。RNA剪接是基因表达调控的主要纽带，在发育过程中塑造细胞特性，在人类癌症中经常发生改变。这一过程是由一种被称为剪接体的复杂分子机制介导的，它能够从单个基因中产生多种功能不同的蛋白质。

由Cristian Bellodi博士领导的一组研究人员最近发现了一种在人类癌症中常见的致癌病变细胞中调节单个剪接体成分(称为剪接因子)的硬连接遗传控制机制。

这项工作强调了包括SF3B1在内的核心剪接蛋白在各种癌症中经常发生突变。剪接因子突变在MDS中尤其普遍，MDS是一组异质血液学疾病，其特征是有缺陷的血液干细胞和白血病发展的高风险。“越来越多的证据强调了异常剪接在癌症中的作用，即使没有剪接因子突变。然而，我们对非突变剪接因子在肿瘤进化中的作用知之甚少。”

研究小组首先研究了非突变的SF3B1(一种核心剪接体成分)的水平如何导致MDS疾病。Maciej ciemla及其同事发现了SF3B1水平在MDS向白血病恶性转化过程中的动态调节。

“引人注目的是，我们发现SF3B1蛋白在MDS患者体内积累，通过剪接调控来确保基因组完整性。阻断这一机制极大地加速了侵袭性白血病的进展，”隆德大学干细胞中心RNA和干细胞生物学小组的博士后、该研究的第一作者、波兰IMOL的小组负责人Maciej Cieśla说。

作者进一步研究了在向白血病转变过程中控制SF3B1产生的分子决定因素。这些研究导致了突破性的发现，SF3B1的合成依赖于一个单一的RNA化学修饰标记，称为N6-methyladenosine, m6A，沉积在其信使RNA上。

Cieśla解释说:“我们发现m6A RNA修饰的存在提供了一个‘停止信号’，调节SF3B1的产生，这是一个影响白血病细胞中DNA损伤积累的关键事件。”

“我们的研究结果揭示了白血病干细胞中RNA代谢和基因组完整性之间新的关键联系，为MDS患者癌症发展的复杂潜在机制提供了重要的见解。我们的发现非常及时，因为越来越多的证据表明RNA修饰和剪接改变代表了治疗血液病和实体癌患者的新治疗漏洞，”隆德大学分子血液病和隆德干细胞中心副教授Cristian Bellodi总结道。

由隆德大学提供