揭开基因缺陷如何导致脊髓性肌肉萎缩 新疗法令SMA小鼠寿命提高10-30倍！

哥伦比亚大学研究人员揭开了SMN1基因缺陷如何导致脊髓性肌肉萎缩的机制，研究还发现一种新的潜在疗法，能令患严重SMA的小鼠寿命从10天提高到300天！

　　

   

   

图片:在患有SMA的小鼠中，当Hspa8基因改变时，肌肉纤维恢复到正常大小。图源:Umrao Monani /哥伦比亚大学Vagelos学院

脊髓性肌萎缩症（SMA）是一种罕见的神经肌肉疾病，大约每6000-10000名儿童中有1人患病，主要特征为进行性肌无力和肌肉萎缩——虽然其主要表现与近年来进入大众视野的“渐冻症”（肌萎缩侧索硬化症ALS）相似，但并非同一种疾病。SMA是一种毁灭性的儿童运动神经元疾病，属于常染色体隐性遗传，由于脊髓前角运动神经元退化导致近端肢体和躯干进行性、对称性肌无力和肌萎缩，导致患儿在婴幼儿期死亡——在最严重的情况下，如果不进行治疗，患有SMA的幼儿会在出生后两年内死亡。几乎所有的SMA病例都是由单个基因SMN1(存活运动神经元1)的突变引起的，该突变减少了运动神经元内SMN蛋白的数量。缺乏SMN蛋白会损害神经元，最终神经元不能再控制身体的肌肉。SMA无法治愈，但通常可用增加SMN产生的疗法来治疗，包括将新的SMN基因插入运动神经元的基因疗法。哥伦比亚大学Vagelos内科和外科医师学院的SMA研究员Umrao Monani博士说:“对于许多患者来说，如果在疾病的早期给予治疗，治疗是相当有效的。”“但这些疗法并不是对所有人都有效，它们可能会产生严重的副作用，而且由于这些疗法只有几年的历史，我们不知道它们能持续多久。显然需要新的方法。”

细心发现

神经学家几十年来一直在寻找关于这种疾病的关键信息——基因缺陷如何导致脊髓性肌肉萎缩(SMA)，以从中找到一种预防伤害的方法。Umrao Monani的团队在一项研究中揭开了这一秘密，并由此提出了一种治疗SMA的新方法，这种实验性疗法使患有严重SMA的小鼠的存活率提高了10-30倍，这是在SMA小鼠模型中所见的最大改善。

Monani的团队发现，SMN缺乏通常通过损害另一种蛋白质Hspa8来损害神经元，Hspa8有助于在运动神经元和肌肉细胞之间组装关键的通信链接，当Hspa8失去作用时，SMA神经肌肉连接(NMJs)中SNARE复合体形成中断，沟通链接就永远无法建立，信息就无法从神经元发送到肌肉。肌肉如果没有接收到这些信息就不能收缩，最终会损耗。

但研究小组敏锐地注意到，一些患有SMA的小鼠更强壮，受疾病的影响更小。研究人员发现，这些小鼠体内含有Hspa8基因的一种特殊突变体，而这种突变体并未因SMN缺乏而受损。于是研究人员尝试将Hspa8转化为其突变体形式，发现患有严重SMA的小鼠的神经肌肉功能和生存得到了显著恢复。接受治疗的小鼠存活了大约300天，而未接受治疗的小鼠仅存活了10天。

SMA的潜在新治疗途径?

Monani说，如果研究人员的小鼠实验有这种表现，那么模仿Hspa8突变体的保护作用的治疗也可能对人类有效。“我们以前从未见过这些小鼠的存活率有如此大的提高，即使是在使用nusinersen(一种目前的SMA治疗方法)的情况下。”需要进一步的研究来确定如何最好地将这些发现转化为新的SMA治疗方法。“最简单的方法是将HSPA8突变体封装在病毒中，并将基因疗法传递给患者，就像我们对小鼠所做的那样，”Monani说。“另一种可能性是使用病毒或小分子将正常的Hspa8转化为突变体。”

研究人员目前正致力于开发适合在患者身上进行测试的疗法。这项研究发表在3月1日的《神经元》杂志上，题为“脊髓性肌肉萎缩修饰剂在神经肌肉突触的SNARE复合体组装中牵连SMN蛋白”。