脂肪燃烧分子最常见的儿童脑癌的治疗靶点？

　　

约翰霍普金斯大学金梅尔癌症中心的专家们的研究揭示了一种以前被认为是“垃圾”的RNA，它可能有助于医生区分和治疗成神经管细胞瘤亚群患者。

成髓细胞瘤是儿童最常见的恶性脑肿瘤，约占所有儿童脑癌的20%。目前已经鉴定出四组成神经管细胞瘤，其中一组被命名为sonic hedgehog(SHH)，因为果蝇的刺状、刺猬状外观缺乏这种基因。

“我们已经确定了一种针对神经管母细胞瘤sonic hedgehog基因组的新分子。我们认为这种分子对早期检测很重要，我们希望使用这种分子标记作为治疗靶点，”该研究的高级作者Ranjan Perera博士说，他是约翰·霍普金斯儿童医院癌症与血液疾病研究所RNA生物学中心主任和高级科学家。

该研究结果发表在《 Acta Neuropathologica Communications》上。更好地区分髓母细胞瘤亚型的能力对开发治疗方法和提高生存率具有重要意义。SHH型成神经管细胞瘤是3岁以下患者中最常见的类型，约占所有成神经管细胞瘤的30%。

“这项研究为成神经管细胞瘤（medulloblastoma）确定了一个新的和新颖的靶点，这是这种侵袭性儿童癌症急需的进展，”神经外科Jennison和Novak家族教授Chetan Bettegowda博士说。

RNA在基因的工作方式和功能中起着重要作用。不产生蛋白质的非编码RNA多年来一直被称为“垃圾RNA”。科学家们现在正在解开非编码RNA在人体中扮演的角色。

环状RNA (circRNA)是一种非编码RNA，被认为在不同类型癌症的发展中发挥作用，使其成为癌症药物开发的良好靶点。此外，环状RNA在哺乳动物的大脑中含量丰富，这使得它们成为成神经管细胞瘤及其亚型的潜在生物标志物。研究人员首先合并了一组公开的基因数据，这些数据来自四个分类组中的175个髓母细胞瘤组织样本。其中包括最具攻击性的第3组;第4组，最常见;以及Wnt和SHH，这两种基因信号通路被认为在癌症的发生和发展中起着重要作用。“我们试图确定这四组中表达最显著的环状RNA。我们发现了一些在sonic hedgehog基因中高度富集的环状RNA，并决定对它们进行研究，”Perera说，他也是约翰霍普金斯大学医学院肿瘤学和神经外科副教授。

在这一组中，他们发现只有circ_63706在SHH亚组中比其他三组表达高得多，因此研究人员选择circ_63706进行进一步研究。接下来，他们移植了具有成神经管细胞瘤细胞的小鼠的大脑，这些细胞被编程为不执行circ_63706的指令，并控制细胞，以观察它如何影响肿瘤生长。没有circ_63706功能的小鼠的肿瘤明显小于移植了对照细胞的小鼠。研究发现，与对照组相比，没有circ_63706肿瘤细胞功能的小鼠细胞增殖降低，生存期显著延长，这表明circ_63706调节肿瘤生长，可能是一种具有潜在致癌作用的基因。在探索circ_63706促进癌细胞生长的机制时，Perera和同事们发现了与脂质代谢(脂肪燃烧)的联系，这是已知的肿瘤细胞增殖和生长的关键因素。他们发现，当circ_63706被关闭时，脂肪代谢会增加，这种被称为脂质氧化的作用对癌症是有毒的，最终导致细胞死亡。研究人员说，这些发现指出了一种靶向治疗的潜力，即使用一种或多种药物来阻断circ_63706并导致肿瘤细胞死亡。

Perera说:“我们在初步研究中表明，当你将circ_63706敲除细胞植入小鼠体内时，肿瘤生长会减慢。这支持它作为一个治疗靶点。”

接下来，该小组将研究该分子的机制作用，包括但不限于在相互作用的蛋白质伙伴中开发潜在的治疗方法。

约翰霍普金斯儿童医院儿童神经肿瘤学主任、癌症与血液疾病研究所成员Stacie Stapleton医学博士说:“尽管在治疗和支持性护理方面已经取得了巨大的进步，但在亚分类以及如何通过改进的分子诊断和靶向治疗来独特地管理这些亚组方面还有更多的工作要做。在SHH成神经管细胞瘤中发现这种环状RNA有望有助于诊断和治疗，以帮助我们在临床中看到的儿童。”