《Science Advances》抗生素如何杀死细菌？

　　

   

   

红色荧光细胞分裂蛋白FtsZ在细胞中心组装所谓的Z环。

我们仍然不清楚抗生素究竟是如何杀死细菌的。然而，如果我们想要开发新的抗生素，这种理解是必要的。这正是我们迫切需要的，因为目前细菌对现有抗生素的耐药性越来越强。因此，来自波恩大学医院(UKB)和波恩大学的研究人员使用高性能显微镜观察了不同抗生素对金黄色葡萄球菌细胞分裂的影响。他们发现，细菌细胞壁的核心成分肽聚糖的生物合成是整个细胞分裂过程的驱动力。此外，他们还阐明了不同的抗生素是如何在几分钟内阻止细胞分裂的。研究结果已发表在《Science Advances》杂志上。

细菌细胞壁维持单细胞生物的形状和完整性。细胞壁合成在细菌生长中起着关键作用:细胞分裂蛋白FtsZ在细胞中心形成所谓的Z环，从而启动分裂过程。一个新的细胞壁在那里形成，肽聚糖作为核心成分产生。这种收缩产生了两个相同的子细胞。

显微镜下金黄色葡萄球菌中的荧光蛋白

由Fabian Grein和Tanja Schneider领导的UKB研究小组与波恩大学生物物理化学教授Ulrich Kubitscheck领导的研究小组一起，选择了最危险的人类致病菌之一金黄色葡萄球菌作为研究的模式生物。重点是抑制肽聚糖合成的抗生素对细胞分裂的影响。“我们发现，唑西林和糖肽抗生素万古霉素和特拉瓦星对细胞分裂有快速而强烈的影响。细胞分裂蛋白FtsZ在这里作为一个标记，我们监测了它，”UKB药物微生物研究所的博士生Jan-Samuel Puls说。为此，FtsZ与其他蛋白质一起被荧光标记。然后，研究人员分析了随着时间的推移对单个活细菌细胞的影响，也使用了超分辨率显微镜。他们为显微镜图像建立了自动图像分析，使他们能够快速分析研究样本中的所有细胞。“金黄色葡萄球菌只有大约一微米，也就是千分之一毫米。这使得显微镜特别具有挑战性，”UKB药物微生物研究所初级研究小组负责人、德国感染研究中心(DZIF)的科学家Fabian Grein博士说。

抗生素对细胞壁生物合成机制的作用立即抑制细胞分裂

波恩研究小组发现，肽聚糖的形成是整个细胞分裂过程的驱动力。以前，肽聚糖合成被认为只在这一过程的特定部分是必要的。研究小组表明，糖肽抗生素对金黄色葡萄球菌细胞壁组装的抑制迅速发生，并对细胞分裂产生显著影响。此外，他们还详细阐明了连接细胞壁组分的必需青霉素结合蛋白2 (PBP2)在细胞分裂中的具体作用。β-内酰胺类抗生素oxacillin阻止了这种蛋白质的适当定位。“这意味着PBP2不能到达需要它的地方。因此，细胞不能分裂，”Grein说。“重要的是，这一切都在添加抗生素后立即发生。所以，到目前为止还没有被深入研究的第一个细胞效应是至关重要的。”因此，鉴于世界范围内抗生素耐药性的惊人增长，他希望这项研究结果能够更好地了解这些药物在细胞水平上是如何发挥作用的，从而成为开发新抗生素的关键。了解抗生素作用和产生的细胞机制是DFG合作研究中心TRR 261“抗生素细胞图谱”的目标，该中心进行了这些研究。