《Nature》胶质细胞的转录组变化与特定的神经退行性疾病有关

　　

               

AD患者硬膜内活化小胶质细胞的免疫组化染色(棕色为标记蛋白P2RY12标记的小胶质细胞，红色为TREM2转录本激活)。

阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿病等神经退行性疾病都会引起各自独特的症状，但它们都有一个共同的特征:异常的蛋白质聚集。目前尚不清楚重叠的细胞通路是否导致了这些疾病中蛋白质的破坏性积累。越来越多的证据表明，胶质细胞(如星形胶质细胞和小胶质细胞)在神经退行性疾病中起着关键作用。

然而，目前大多数知识来源于体外系统或动物模型，其与人类疾病的相关性仍存在争议，并且怀疑神经胶质-非神经元细胞在神经系统健康中具有各种关键功能。

华盛顿大学医学院神经科学助理教授Guoyan Zhao博士及其同事在《Nature》杂志上报道了神经退行性疾病患者和健康对照组捐赠的人脑样本中神经胶质细胞的老化转录组谱。尽管他们发现了所有个体共同的神经胶质细胞的遗传活动，但研究人员还发现了小神经胶质细胞(被称为大脑的常驻免疫细胞)和星形胶质细胞(另一种类型的神经胶质细胞)中的疾病特异性基因表达，与神经病理和神经退行性变有关。先前关于神经胶质参与神经退行性变的研究依赖于动物或细胞的实验室研究。在这项最新的工作中，作者收集了已故捐赠者的大脑样本，并分析了3万多个单核转录组。他们将这些数据与之前发表的来自人类捐赠者的其他大脑区域的转录组进行了比较。

研究小组发现了所有这些样本中常见的几种星形胶质细胞和小胶质细胞亚群，包括患有和没有神经退行性疾病的人。这些样本还具有与小胶质细胞激活相关的遗传活动迹象，这表明即使在健康的脑组织中也存在神经炎症。“这一发现支持了反应性小胶质细胞对中枢神经系统挑战有共同反应的观点，”Guoyan Zhao说。两组之间也出现了差异。阿尔茨海默病患者和帕金森病患者的星形胶质细胞具有重叠的转录组特征，与健康对照组的转录组不同，这些差异表达的遗传途径与淀粉样蛋白病理和神经退行性变有关。来自神经退行性疾病个体的小胶质细胞显示了疾病特异性的转录组谱，来自不同大脑区域的小胶质细胞受到不同的影响。这也许可以解释为什么在这些疾病中，某些大脑区域比其他区域更容易受到病理性蛋白质聚集的影响。在来自受影响个体的样本中，与小胶质细胞激活相关的转录组特征与淀粉样蛋白病理、tau病和神经元死亡有关。

这些结果有助于阐明胶质细胞在神经退行性疾病中的作用。鉴于这些数据只代表一个时间点，因此不可能确定转录改变是该疾病的原因还是后果，但它们缩小了候选基因池，从中确定致病因素并可能进行干预。

Guoyan Zhao说:“我们的工作是第一个证明星形胶质细胞和小胶质细胞亚群在人脑多个区域共享，并且在人和小鼠之间保守的研究。我们发现星形胶质细胞和小胶质细胞的转录组变化有助于人类大脑的神经退行性变和神经病理学，这些发现为未来的机制研究提供了指导，以使用小鼠模型了解胶质细胞在疾病发病机制中的作用。”