几代人以来，神秘事物一直吸引着人们。从夏洛克·福尔摩斯到《犯罪现场调查》的演员，无畏的调查人员需要线索来破案。直到最近，研究人员还没有多少线索来了解为什么儿童会出现骨髓增生异常综合征(MDS)和相关的骨髓衰竭疾病。MDS是一组罕见的疾病，患者骨髓无法产生足够的健康血细胞。MDS在成人中更常见，但也可以在儿童中发展。儿科版本有不同的原因，这些原因还不是很清楚。
2017年，圣裘德病理学系的Jeffery Klco医学博士帮助发现了解开MDS研究的线索。他发现SAMD9和SAMD9L基因的种系突变是一些儿科患者MDS遗传易感性的新原因。尽管有了这样的进步，诱人的谜团仍然存在。例如，同一个家庭中的孩子，具有相同的突变，可能会有不同的结果——一个可能会发展成骨髓衰竭，而另一个不会受到影响。在一些患者中，整个染色体丢失。Klco实验室的成员意识到他们需要更多的线索。就像私人侦探标志性的放大镜一样，研究人员的进展需要一种工具来发现关于这种疾病的新线索。
制作MDS模型
Klco和他的同事最近报告了一种新的种系SAMD9L突变小鼠模型——该领域需要的线索寻找工具。这项研究发表在《临床研究杂志》上。研究人员的模型具有先前Klco实验室在小鼠Samd9l基因中描述的致病突变之一。随着时间的推移，一些带有突变的小鼠出现了骨髓衰竭，就像在一些带有这些突变的患者中观察到的那样。
“我们生成的小鼠品系很好地概括了我们在患者身上看到的表型，”Klco说。“它不仅让我们更好地了解为什么有这些突变的孩子会患上MDS和骨髓衰竭，而且还为我们提供了一个良好的体内模型系统，以进一步发现、测试治疗方法并取得其他进展。”
复制DNA消失之谜
每个人有46条DNA染色体——双亲各23条。在MDS中，患者失去了含有突变的SAMD9或SAMD9L基因的7号染色体副本。丢失一个染色体副本可能是非常有害的。染色体缺失会影响生长、发育和身体功能。只有一个染色体的副本被称为单倍体。
当科学家们对模型进行描述时，他们惊讶地发现，模型准确地捕捉到了人类疾病的许多方面，包括这种综合征的一些奇怪特征。例如，小鼠血细胞删除了带有致病突变的染色体，反映了在人类中观察到的事件。Klco说:“尽管SAMD9或SAMD9L的种系突变都位于7号染色体上，但患者通常会发展成带有7号单体的MDS。”当患者失去7号染色体的两个副本中的一个时，就会发生单染色体7。“单倍体7克隆在SAMD9或SAMD9L中总是缺乏种系突变，这表明单倍体7的发展是对突变引起的细胞缺陷的补偿性反应。”
他接着说:“我没想到这种情况会发生在老鼠身上。”“令人惊讶的是，一些小鼠的6号染色体出现了缺失，相当于失去了人类的7号染色体。同样的现象是，正在生长的细胞删除了致病的生殖系突变。这很有趣。”
炎症是MDS的一个问题
研究人员还通过研究炎症，发现了为什么只有一些具有致病突变的人会出现MDS症状的主要线索。在研究人员的小鼠模型中，炎症直接影响疾病的发展。炎症是受损或感染组织释放的一组化学信号，用来告诉免疫系统“这里有问题”。“然而，炎症本身是有害的，会导致问题。所有出现6号染色体缺失(相当于人类的7号染色体和SAMD9/SAMD9L缺失)的小鼠都患有炎症。
“我们越来越认识到骨髓炎症在MDS和骨髓衰竭中的重要性，”Klco说。“另一件有趣的事情是，这些突变基因在应对炎症时上调。我们可以很容易地想象一个模型，炎症导致这些基因的表达增加，最终与突变合作，导致患者患病。”
除了染色体缺失和炎症，该模型还显示了另一条线索——b细胞产生的缺陷。B细胞是一种免疫细胞，它能产生抗体，长期抵御疾病。研究人员最初对此感到惊讶，但在他们开发模型的同时，新的临床数据显示，携带种系SAMD9或SAMD9L突变的人类患者存在b细胞缺陷。这提供了进一步的证据，表明该模型在未来将有助于研究这些突变的不同影响。
Klco实验室的资深科学家Sherif Abdelhamed博士说:“令人着迷的是，我们如何能够生成一个模拟SAMD9L突变患者特征的小鼠模型。”“现在我们有了这个模型，我们可以了解突变的Samd9l如何导致骨髓衰竭和染色体缺失，以及炎症微环境在这种情况下的作用。我们的目标是继续了解这种疾病的发病机制，并有望有助于控制它。”
科学家们无法预测他们将从新的小鼠模型中发现什么线索，但它将能够帮助研究人员在儿童MDS和骨髓衰竭领域中更进一步。
