?药物所庾石山团队、张丹团队和屈晶团队揭示有毒天然产物羟基马桑毒素致癫痫的作用靶点

　　

2023年3月10日，中国医学科学院药物研究所、天然药物活性物质与功能国家重点实验室庾石山团队、张丹团队和屈晶团队在国际著名期刊Signal Transduction and Targeted Therapy（《信号转导与靶向治疗》）在线发表了题为 The toxic natural product tutin causes epileptic seizures in mice by activating calcineurin（有毒天然产物羟基马桑毒素通过激活钙调神经磷酸酶导致小鼠癫痫发作） 的研究论文，首次阐明羟基马桑毒素（Tutin）致癫痫的关键作用靶点。

癫痫是一种反复性突然发作的脑功能短暂异常的复杂性神经系统疾病，其发病机制尚未完全阐明。因此，迫切需要揭示癫痫的发病机制和分子靶标。羟基马桑毒素是从植物马桑（Cofiaria Sinica Maxim）中分离得到一种致癫痫的有毒天然产物，常用于急性癫痫模型的建立，但其具体致病机制尚未完全阐明。

研究团队长期聚焦于有毒天然产物的研究，在此研究中团队首次使用热蛋白质组分析法（Thermal protein profiling, TPP），在原代培养神经元上发现钙调神经磷酸酶（Calcineurin, CN）是羟基马桑毒素致癫痫的关键靶标蛋白，并通过多种分子生物学和生物物理实验技术证实羟基马桑毒素与CN催化亚基的活性位点结合。研究结果显示羟基马桑毒素在体内外实验中均可激活CN。行为学和脑电结果表明，抑制CN可降低癫痫发作强度，而且能显著减轻致癫痫过程中的小鼠皮层和海马神经元损伤。此外，机制研究发现NMDA受体、GABA受体和BK通道可能也参与了羟基马桑毒素致癫痫的过程。该论文充分揭示了羟基马桑毒素作用机制和靶点，不仅为阐明癫痫发病机制提供了新的思路，而且为开发新型治疗癫痫药物提供了新的潜在靶标。

该研究得到国家自然科学基金重点项目（21732008）和中国医学科学院医学与健康科技创新工程（2021-I2M-1-027和2021-I2M-1-028）的资助。药物所庾石山研究员、张丹研究员及屈晶研究员为论文共同通讯作者，药物所韩庆通博士、杨婉琪助理研究员、臧彩霞助理研究员和周林超博士后为论文共同第一作者。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41392-023-01312-y