复发性和转移性宫颈癌药物开发的两个有前途的分子靶点

　　

NRG Oncology的GOG-0240是一项3期随机试验，该试验证明贝伐单抗联合化疗对复发性和转移性宫颈癌女性患者的生存有统计学意义和临床意义(NCT00803062)。GOG-0240是抗血管生成治疗的概念证明和支持性护理的原则证明，并直接导致贝伐单抗在60多个国家用于这种疾病的指征。在GOG-0240中获得的肿瘤样本的全基因组测序和全外显子组测序表明，ARID1A和PIK3CA可能是复发/转移性宫颈癌药物开发的潜在靶点。这些结果是由加州大学欧文分校医学博士Anjali Y. Hari在2023年3月妇科肿瘤学会(SGO)年会上最新的口头会议上发表的。NRG肿瘤学设计并领导了这项试验，由美国国立卫生研究院(NIH)下属的国家癌症研究所(NCI)资助，在国家临床试验网络中进行。

“虽然抗血管生成疗法和免疫疗法的采用已经满足了先前未满足的晚期宫颈癌临床需求，但几乎所有患者最终都会进展，从而创造出需要新型治疗的新人群。这项研究通过确定两个有希望的靶点，可能会导致新的治疗方案，”Hari博士说。

从2009年4月6日到2012年1月3日，NRG-GOG-0240 III期试验招募了452名患者，他们提供了112个肿瘤样本，其中含有足够的DNA和RNA用于突变分析。在本研究中，在俄亥俄州哥伦布市全国儿童医院NRG生物标本库进行中央病理检查后，从FFPE样本中共同提取DNA/RNA。DNA/RNA分析物被运送到纽约基因组中心和北卡罗来纳大学进行全基因组测序、全外显子组测序、RNA测序和microRNA测序。将突变频率与TCGA中报道的突变频率进行比较，并确定了生物治疗的潜在分子靶点。模式识别、突变簇和生物信息学正在进行中。

共鉴定出超过35917个突变，当表达量足够时，从DNA中鉴定出的突变中有90%存在于RNA序列中。与来自TCGA的早期病例类似，在25%(28/112)的晚期/复发GOG-0240标本中，PIK3CA(调节血管生成因子的mTOR通路的一个组成部分)发生突变。PIK3CA突变体的中位OS为15.4m (HR 1.0;95% CI 0.61 - 1.62)，中位PFS为7.5m (HR 0.85;95% ci 0.54 - 1.34)。在GOG-240样本中观察到ARID1A突变的频率显著高于TCGA (5%， p < 0.005)(以前报道过增加肿瘤突变负荷和免疫治疗敏感性)(17%，或19 / 112)。ARID1A突变体的中位OS为1430万(野生型为17.10万;人力资源1.18;95% CI 0.67 - 2.06)，中位PFS为5.3m(野生型6.9m;人力资源1.0;95% ci 0.59 - 1.68)。

试验结果表明，ARID1A和PIK3CA是潜在的靶点，应考虑在复发/转移性宫颈癌领域通过临床试验进行药物开发。对于这些结果，Hari博士评论说:“我们希望正在进行的生物信息学、突变聚类和结合RNA测序和microRNA分析的模式识别将确定更多潜在的药物靶点，并进一步增加我们对晚期宫颈癌基因表达的理解。”

该项目由拨款U10CA180822 (NRG肿瘤SDMC)，U10CA180868 (NRG肿瘤手术)和国家癌症研究所的Beau Biden癌症Moonshot赠款支持，该赠款是美国国立卫生研究院的一部分，授予加州大学欧文分校的医学博士Krishnansu S. Tewari, GOG-0240的主要研究员和2023 SGO最新摘要的高级作者。

引用Hari AY, Sill MW, Monk BJ, Birrer MJ, Penson RT, Lankes HA, Filiaci V, Jones C, Reeves C, Szot C, Ramirez NC, Huang H, Ramondetta LM, Landrum LM, Oaknin A, Reid TJ, Leitao MM, Michael HE, Wei L, Tewari KS。PIK3CA和ARID1A突变在复发/转移性宫颈癌中:NRG肿瘤学/妇科肿瘤学小组0240美国国立卫生研究院博拜登癌症登月计划在妇科肿瘤学会年会上发表。坦帕,FL。

NRG肿瘤学开展改变实践、多机构临床和转化研究，以改善癌症患者的生活。NRG肿瘤成立于2012年，是一家总部位于宾夕法尼亚州的非营利性公司，整合了传统的国家手术辅助乳腺和肠道项目(NSABP)、放射治疗肿瘤小组(RTOG)和妇科肿瘤小组(GOG)项目的研究。该研究网络寻求开展临床试验，重点是性别特异性恶性肿瘤，包括妇科、乳腺癌和前列腺癌，以及所有类型的局部或局部晚期癌症。NRG肿瘤学的广泛研究机构包括多学科研究人员，包括医学肿瘤学家、放射肿瘤学家、外科医生、物理学家、病理学家和统计学家，包括分布在世界各地的1300多个研究地点，主要集中在美国和加拿大。NRG肿瘤学主要由国家癌症研究所(NCI)资助，是NCI国家临床试验网络的五个研究小组之一。