“双管齐下”来刺激STING抗肿瘤活性

【字体: 时间:2023年03月29日 来源:AAAS

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  免疫疗法极大地改善了许多黑色素瘤患者的预后。但是,对于那些对这种治疗反应不佳的患者,仍然需要新的治疗方法。莫菲特癌症中心的研究人员正在寻找新的靶点,以帮助抑制肿瘤的发展和促进抗肿瘤免疫,其中一个是STING信号通路。在《自然通讯》杂志上发表的一篇新文章中,莫菲特和迈阿密大学米勒医学院的研究人员团队证明,用一种组合策略靶向STING通路可提高抗肿瘤活性。

  

免疫疗法极大地改善了许多黑色素瘤患者的预后。但是,对于那些对这种治疗反应不佳的患者,仍然需要新的治疗方法。莫菲特癌症中心的研究人员正在寻找新的靶点,帮助抑制肿瘤的发展和促进抗肿瘤免疫,其中一个是STING信号通路。在《自然通讯》杂志上发表的一篇新文章中,莫菲特和迈阿密大学米勒医学院的研究人员团队证明,用一种组合策略靶向STING通路可提高抗肿瘤活性。

STING通路是对病毒和细菌免疫反应的关键调节因子,并有助于抗肿瘤免疫。在几种癌细胞系中观察到STING信号的抑制,并且STING蛋白的表达随着某些癌症类型的进展而降低,如黑色素瘤。这些观察结果表明,激动剂药物,或在肿瘤环境中激活STING信号的药物,可能具有抗肿瘤作用。

“这一假设已在许多临床前实验室研究中得到证实。然而,STING激动剂在人体临床试验中有令人失望的结果,这表明一种未知的机制导致了这些不良反应,这就是促使我们进行这项研究的原因。”莫菲特免疫肿瘤项目的研究科学家、该研究的主要作者Rana Falahat博士说。

Moffitt和迈阿密大学的研究小组希望提高他们对STING信号的理解,并研究如何提高STING激动剂的抗肿瘤活性。他们之前证明,控制STING蛋白表达的DNA区域是通过甲基化过程进行修饰的,在此过程中,化学甲基被添加到DNA中。这种修饰降低了STING的蛋白水平,从而减少了STING蛋白抑制肿瘤的发展。研究人员假设,在肿瘤细胞中阻断甲基化并增加STING表达水平的药物可能与STING激动剂联合作用以杀死癌细胞。

研究人员在肿瘤细胞或周围免疫细胞中STING信号有缺陷的黑色素瘤小鼠模型上进行了实验。与人类的STING基因相似,他们发现小鼠的STING基因也受到甲基化的调控。当研究人员用阻断甲基化的药物处理细胞时,STING的表达和信号传递增加,导致产生增强抗肿瘤免疫的化学信使。他们还证明,用甲基化抑制剂和STING激动剂治疗小鼠可改善抗肿瘤活性,这种活性依赖于被称为CD8 T细胞的免疫细胞的存在和活性。

这些观察结果表明,用甲基化抑制剂重新激活肿瘤细胞中的STING信号可以形成对STING激动剂的治疗反应。研究人员希望这些临床前的发现将为临床癌症患者带来更好的治疗方法。

James J. Mulé说:“尽管还需要进一步确定每种成分的最佳剂量水平和治疗计划,但我们的研究见解为设计适当的临床治疗模式提供了框架,并在黑色素瘤和其他实体肿瘤中选择适当的患者。”

文章标题

Epigenetic state determines the in vivo efficacy of STING agonist therapy

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