一种有望减缓SARS-CoV-2的新分子

【字体: 时间:2023年03月30日 来源:AAAS

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  研究人员设计了一种分子,可以减缓SARS-CoV-2中一种更危险成分的影响——一种被称为蛋白酶的酶,它可以切断免疫系统的通信,并帮助病毒复制。虽然研发药物还有很多工作要做,但科学家们已经可以开始想象这种药物的样子了——这要感谢与蛋白酶结合的分子的新图像。

  
   

PLpro grips a new molecule that is meant to slow PLpro.    

图片:SARS-CoV-2会产生一种叫做蛋白酶的危险酶,这种酶有助于病毒复制,也会使免疫系统的信息传递系统失效。在这里,病毒的主要蛋白酶之一PLpro抓住了一个旨在减缓PLpro的新分子。

图源:(Greg Stewart/SLAC国家加速器实验室)

研究人员设计了一种分子,可以减缓SARS-CoV-2中一种更危险成分的影响——一种被称为蛋白酶的酶,它可以切断免疫系统的通信,并帮助病毒复制。

虽然研发药物还有很多工作要做,但科学家们已经可以想象这种药物的样子了,这要感谢与蛋白酶结合的分子的新图像。

斯坦福大学化学和系统生物学Suman Pokhrel说,“我们一直在寻找一种像这样有效的分子,能成为这个发现团队的一员真的很令人兴奋,这让我们开始想象一种新的抗病毒药物来治疗COVID-19。”

 为了观察被蛋白酶抓住的分子的原子结构,研究人员用美国能源部SLAC国家加速器实验室的斯坦福同步辐射光源(SSRL)产生的明亮x射线照射了两者的晶体样本。这些x射线揭示了分子是如何与蛋白酶结合的。来自斯坦福大学SLAC、能源部橡树岭国家实验室和其他机构的研究小组今天在《自然通讯》上发表了他们的研究结果。 

“我们设计了分子,并使用计算方法来预测它们如何与酶相互作用,”ORNL高级科学家和该项目的负责人杰里·帕克斯(Jerry Parks)说。“ORNL的科学家、大学和工业界的合作者通过实验测试了这些分子,以确认它们的有效性。然后SLAC的团队成员解决了晶体结构,证实了我们的预测,这对我们继续改进分子很重要。” 

抓住一种蛋白酶 

在SARS-CoV-2感染细胞后,病毒劫持宿主机制并开始产生多蛋白,多蛋白是连接在一起的长链蛋白质。但在病毒感染其他人之前,这些多蛋白需要被切成更小的碎片。 

为了切割多蛋白,病毒调用两种主要的蛋白酶,Mpro和PLpro,它们切断蛋白质串。但这些蛋白酶有双重作用:它们也会吞噬你的免疫系统需要交流的其他有用蛋白质。 

SSRL的首席科学家、该研究的合著者Irimpan Mathews说,“目前,我们有抗病毒药物Paxlovid来阻止Mpro,但我们没有任何东西来阻止PLpro,如果我们开发出一种像Paxlovid这样的药物来阻止PLpro,我们就能很好地处理感染后的病毒。”

PLpro对科学家来说比较棘手,因为与Mpro不同,它具有高度的灵活性和狭窄的凹槽。这种形状更难结晶,来自晶体样本的信息在现代药物设计中至关重要。

Pokhrel说:“如果没有晶体样本,我们就无法拍摄PLpro的清晰照片。如果你不知道PLpro长什么样,就很难发明药物来阻止它。你可以盲目地设计一种药物,但这比你知道它的样子要困难得多”。 

SLAC和斯坦福大学教授、联合资深作者Soichi Wakatsuki说,为了种植这种晶体,研究人员依靠了很多耐心、毅力和好运。 

Wakatsuki说:“使蛋白酶和分子结晶是这项工作的一个真正突破。”“我们现在可以继续修改分子,使其更好地与PLpro结合。” 

PLpro独特的形状也意味着研究人员需要一种适合其狭窄凹槽的分子。为了制造这样一种分子,该团队从一种名为GRL0617的现有化合物开始。然后,他们将分子扩展到一个细长的部分,上面覆盖着一个化学基团,可以与蛋白质反应形成永久的键。通过考虑几种扩展,ORNL的研究人员将原始分子转化为一种可以更紧密地附着在PLpro上的形状,研究人员仍在努力改进他们的设计。 

“我们采用了一种现有的化合物,并对其进行了修饰,使其与PLpro的结合更强,”ORNL化学家、主要作者布莱恩·桑德斯说。“我们现在正在尝试创造更好的化合物,可以作为药丸服用,更不易在体内分解。”

未来抗病毒设计 

尽管这种新分子减缓了PLpro的蛋白质切割活性,但在他们的研究成果转化为一种新的抗病毒药物之前,研究人员仍然有几个重要的问题需要回答。例如,他们必须确保这种药物不会干扰我们体内与PLpro相似的其他有益蛋白质。 

斯坦福大学本科生、该研究项目实习生Manat Kaur说:“我们体内有许多蛋白质具有与PLpro类似的功能,所以我们必须小心避免阻塞这些蛋白质。”“当你开始思考这个挑战时,你就会意识到这项努力有多少层复杂性。” 

尽管如此,由于他们在研究PLpro时开发的研究过程,这一结果使研究小组更有信心,他们将来可能能够设计针对其他病毒的药物。例如,他们与能源部其他国家实验室和大学的专家进行了有效的合作,以开发这种分子。这种合作的努力可以帮助他们将他们的策略应用于未来的病毒——识别一个新的原型或获取一个已知的原型分子,了解它如何与目标结合,并对其进行修改以使其更有效。

 Pokhrel说:“我们用来攻击PLpro的分子可能对其他病毒不起作用,但我们开发的过程是无价的。”“这种方法可以用来帮助制造抗病毒药物,以阻止下一代疫情的爆发。”

 

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