解码癌症免疫疗法分子机制：肿瘤浸润淋巴细胞的T细胞库是关键

尽管免疫检查点抑制剂(ICIs)被广泛用于抗癌治疗，但其抗肿瘤作用的机制尚不清楚。现在，来自日本东京科学大学的研究人员发现，肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)的t细胞库是关键。利用荷瘤小鼠模型，他们证明了ICI治疗可诱导不同TIL克隆的扩增，从而产生强大的抗肿瘤和治疗效果。

　　

   

   

图片:肿瘤浸润t细胞群的多克隆部分的克隆扩散促进了抗cd4和抗pd - l1免疫检查点抑制剂治疗的强大抗肿瘤作用

图源:日本东京科学大学的Satoshi Ueha教授

免疫检查点抑制剂(ICIs)被广泛用于治疗不同类型的癌症。不幸的是，只有20-30%的癌症患者对ICI治疗有反应。尽管影响ICI治疗的阳性或阴性反应的因素尚不清楚，但TILs对ICI抗肿瘤反应的强度被认为起着关键作用。因此，研究ICIs诱导的抗肿瘤反应可能有助于了解其潜在机制。

已知CD8⁺肿瘤浸润t淋巴细胞(TILs)是导致抗肿瘤反应的主要效应细胞。TILs由各种t细胞克隆组成，由其独特的t细胞受体(TCR)基因决定。多样化的TCR库可以表明存在可以识别多种肿瘤抗原的TIL群体。然而，肿瘤反应性克隆的多样性影响其抗肿瘤作用的方式尚不清楚。

为此，由Satoshi Ueha副教授领导的研究团队，包括来自东京科学大学的Shigeyuki Shichino博士和Kouji Matsushima教授，以及来自日本东京大学的Hiroyasu Aoki先生，研究了TIL克隆及其抗肿瘤作用之间的相关性。他们的研究发表在《癌症免疫学研究》杂志上。

在讨论这项研究背后的团队动机时，Ueha教授解释说:“通过阐明ICIs增加肿瘤反应性CD8+ T细胞的机制，我们希望开发一种诊断方法来预测这种疗法的疗效，以及一种新的联合癌症免疫疗法。”

首先，研究小组分析了B16F10和Lewis肺癌(LLC)荷瘤小鼠的TCR库，用ICIs-anti-PD-L1 anti-CD4和两者(CD4 + PDL1)抗体的组合治疗。他们观察到抗体增加了引流淋巴结(dln)和肿瘤中重叠(OL) t细胞克隆的动员。

接下来，他们将dln肿瘤OL克隆分为寡克隆和多克隆部分。他们发现，在两种肿瘤模型中，ICI给药显著增加了OL库的多克隆部分，但没有增加寡克隆部分。这些发现证实了dln肿瘤库的增加是由于克隆扩散，即多种多克隆的扩张，而不是克隆倾斜，即寡克隆的扩张。

研究小组进一步发现，由于ICI给药，OL库中多克隆部分的增加与治疗后的肿瘤体积相关，这是反映抗肿瘤作用的参数。此外，单细胞RNA和TCR测序结果显示，多克隆dln -肿瘤OL克隆中含有丰富的祖细胞耗尽T细胞(T细胞增殖潜力更大，在ICI抗肿瘤作用中发挥重要作用)。

在确定克隆扩散是ICIs有效抗肿瘤反应的原因后，Ueha副教授和他的团队研究了克隆扩散的机制。他们使用带有肿瘤的敲入小鼠，这些小鼠选择性地减少了dLN迁移树突状细胞(migDCs)，并用抗pd - l1和抗cd4抗体治疗它们。在检查dLN-肿瘤OL克隆后，他们注意到ICIs增强了dLN中migDCs对多克隆肿瘤反应性t细胞的启动，导致克隆扩散。

那么，这些发现对未来有什么影响呢?“我们的研究结果可用于预测和诊断ICIs的疗效，从而使将这些相当昂贵的药物提供给能够从中受益的患者成为可能。从长远来看，在我们的研究中发现的克隆扩散反应可能用于开发治疗药物，当与ICIs联合使用时，可以诱导更强的抗肿瘤t细胞反应，”Ueha教授充满希望地说道。他还认为，关注更多种类的肿瘤反应性克隆及其增殖对推进这一领域的研究具有重要意义。

我们相信，这些ICIs的应用将很快扩展到临床试验，并为与癌症作斗争的患者带来急需的喘息机会。

文章标题

Clonal spreading of tumor-infiltrating T cells underlies the robust antitumor immune responses