《Nature》休眠肿瘤转移了，信号通路是关键

斯隆·凯特琳研究所的一组科学家发现，STING细胞信号通路是阻止休眠癌细胞在数月甚至数年后发展为侵袭性肿瘤的关键因素。

　　

               

静止的肺腺癌肿瘤细胞簇从患者淋巴结显示低STING表达。资料来源:斯隆凯特林研究所Massagué实验室。

斯隆凯特琳研究所的一组科学家发现，STING细胞信号通路在阻止休眠的癌细胞从原发肿瘤中逃脱几个月甚至几年后发展为侵袭性肿瘤方面发挥了关键作用。这一发现发表在3月29日的《Nature》杂志上，表明激活STING的药物可以帮助防止癌症扩散到全身的新部位——这一过程被称为转移。在肺癌的小鼠模型中，刺激STING通路的治疗有助于消除残留的癌细胞，并防止它们发展为侵袭性转移。这些细胞被称为微转移，可以单独发现，也可以小簇地发现，它们太小了，无法用标准成像测试检测到。

“大多数癌症死亡是由转移引起的，”Joan Massagué博士说，她是该研究的资深作者和斯隆凯特琳研究所主任，该研究所是纪念斯隆凯特琳癌症中心(MSK)的基础科学和转化研究中心。“我们所能做的任何事情都可以防止这些细胞再次醒来，或者帮助免疫系统消灭它们，这对许多人都有很大的好处。这项研究确定了STING信号在抑制侵袭性转移发展方面的一个以前未知的作用。”

除了领导一个研究癌症转移的实验室，Massagué博士还领导着MSK的Alan和Sandra Gerry转移和肿瘤生态系统中心，该中心支持整个机构更好地理解、预防和治疗转移。

转移细胞的旅程

即使原发肿瘤被成功治疗，从肿瘤中分离出来的细胞通常以休眠状态在体内徘徊，这使它们能够躲过免疫系统的检测，一次长达数年。然后，在休眠细胞发展出帮助它们生存的新特性后，它们可以醒来，再次开始失控的生长。

Massagué实验室的高级研究科学家、《Nature》这篇文章的第一作者Jing Hu博士说，研究人员没有把重点放在已经出现大规模侵袭性转移的晚期疾病上，而是把重点放在了早期阶段——在癌症发展之后，但在它能够成功地在身体的新部位站稳脚跟之前。“例如，近一半被诊断为1期或2期肺腺癌的患者会发生转移。在诊断时，我们相信许多患者已经有一些癌细胞从原发肿瘤中分离出来，转移到其他器官，在那里它们将保持休眠状态，直到它们醒来，产生我们所说的自发或突破性转移。”

许多从原发肿瘤中分离出来的癌细胞会在通过血液流向其他器官的过程中死亡。但那些幸存下来的动物学会了适应人类身体的攻击和压力。

“肿瘤细胞一开始并没有处于有利的环境中，”Hu博士说。“所以它们必须适应和发展自己的自给自足的生态位，直到它们最终准备好醒来，开始快速增长的转移。与人体免疫系统的相互作用在这一过程中非常重要。”

基因筛选确定STING的新角色

利用肺癌早期转移的小鼠模型，研究小组进行了基因筛选，以观察肿瘤细胞中基因的活性，这些基因对与宿主免疫系统的相互作用很重要。这就是他们如何识别STING途径——干扰素基因刺激因子的首字母缩写——作为转移性爆发的抑制因子。Hu博士补充说:“这对我们来说很有意义，因为已知STING信号对于触发免疫反应，对抗因病毒或癌症突变而致病的细胞很重要。”

STING活性在不同的转移阶段发生变化

重要的是，研究人员发现STING的表达在不同的转移阶段发生变化。在休眠阶段，STING的活性很低——休眠细胞擅长躲避免疫防御者。从休眠期进入觉醒、增殖期，转移细胞开始具有增强的STING活性。这使得它们更容易受到免疫系统的攻击。但是，在这个瓶颈中存活下来的细胞产生了更大的集群，称为大转移，再次显示出STING水平降低，这使它们对免疫系统更具抵抗力。Massagué博士说:“这意味着这些肿瘤细胞在转移发展的不同阶段会被免疫系统以不同的方式识别。将STING激活剂与重新唤醒的癌细胞中STING活性增加的窗口期结合使用，可能是帮助人体免疫防御者摧毁它们的一个机会。”

事实上，当科学家人为地增加这些侵略性转移细胞中的STING信号时，它们吸引了更多的免疫防御者，如自然杀伤细胞和T细胞，这些细胞会扑过来杀死它们。当科学家们在缺乏关键免疫细胞的小鼠身上激活STING时，转移仍在发生，这表明STING在招募免疫细胞攻击癌细胞方面发挥了关键作用。然而，这些微小的微转移在小鼠身上的研究要比在人身上容易得多。因此，为了验证他们的发现的适用性，科学家们将他们在小鼠模型中的观察结果与在早期肺癌患者淋巴结中发现的少量癌细胞进行了比较。他们在病人身上看到的结果支持了他们在实验室里的发现。

研究小组还发现了信号分子TGF- β在抑制转移休眠期STING活性方面的新作用。Massagué博士以其阐明TGF- β信号的开创性工作而闻名，并长期研究其在癌症中的重要性。“这是我们实验室最喜欢的分子，”Hu博士开玩笑说。

研究转移的新疗法

TGF- β博士指出，增加STING活性的药物，即STING激动剂，已经在一些临床试验中进行了评估。但这些试验针对的是晚期癌症患者，此时侵袭性转移已经出现。到那时，肿瘤细胞已经重塑了它们的局部环境，以更好地保护自己免受宿主免疫系统的攻击。“在转移的早期阶段，STING激动剂可能会有更好的效果。在这一点上，肿瘤还没有完全建立起自己的免疫逃避微环境，肿瘤细胞内的STING信号将会更高。”

最终，研究人员希望与临床医生合作，开展一项临床试验，以针对早期疾病患者微转移新发现的脆弱性。一种方法是利用STING在细胞开始突破性转移之前杀死它们。另一种可能是尝试让细胞永远处于休眠状态。与此同时，Massagué实验室正在继续探索STING激动剂摧毁滞留转移细胞的能力，以及利用TGF- β对抗早期转移的潜在机会。

Massagué博士说:“在这些新见解应用于临床之前，还有很多工作要做。但我们感到鼓舞的是，这些努力和其他努力使我们更接近能够防止更多癌症转移死亡的那一天。”