人工合成的大肠杆菌可以更好的抵御病毒感染

独立的合成大肠杆菌通过提高产品的一致性和减少安全担忧，对病毒感染的抵抗力可能对生物技术行业来说是非常宝贵的。

　　

微生物是有价值的制造工具。一些生物技术行业在生产系统中广泛使用大肠杆菌，因此科学家们长期以来一直在研究这种细菌的基因组，以提高其产量。然而，来自噬菌体(感染细菌的病毒)的感染威胁以及不需要的遗传物质在生物体之间的转移构成了沉重的代价，因为它可能由于安全隐患和有缺陷的产品而停止生产。

正因为如此，研究人员花了数年时间修补大肠杆菌，希望制造出更好、更安全的生产工具，扩大合成生物的应用范围和商业潜力。现在，在3月15日发表在《Nature》杂志上的一项研究中，来自哈佛医学院的研究人员报告了一种新的大肠杆菌菌株，它可以抵抗病毒感染，但无法在野外释放其修饰过的基因，降低了将修饰过的遗传物质整合到自然细胞中的风险。

为了创造新的大肠杆菌菌株Ec_Syn61∆3-SL，研究小组从合成细菌Syn61∆3是由英国研究人员在2021年发明的，它的密码子数量减少了，密码子是DNA中对应于特定氨基酸的三个核苷酸序列。它没有自然存在的64组密码子，而是只有61组，因为它的基因组中排除了三个特定的密码子:两个编码氨基酸丝氨酸，另一个指示蛋白质组装停止。此外，英国研究小组还从细菌基因组中去除了与这些密码子对应的转移RNA (tRNA)分子。由于tRNA负责将氨基酸合并到不断增长的蛋白质链中，感染了密码子减少的细菌的噬菌体会发现其细胞机制有缺陷，无法维持病毒复制，而细菌仍然可以使用61个密码子集来产生生存所需的所有蛋白质。

然而，地球上噬菌体的多样性令人难以置信。“细菌病毒无处不在，在这条河的下游，在我们的鞋子上，在我们的花园里，”哈佛大学研究员、Nature杂志这篇新论文的合著者Akos Nyerges说。因此，Nyerges和哈佛大学的同事们决定测试2021年的菌株抵御不同类型病毒的能力。

团队感染了Syn61∆3株从不同环境样本中分离出的病毒，发现仍有一群病毒可以感染它。当他们鉴定成功的病毒的基因组物质时，研究小组发现它们都携带了自己的tRNA，使它们能够轻松克服合成细菌的遗传限制。由于原始菌株对某些噬菌体仍有一定程度的敏感性，研究人员决定与病毒tRNA合作，使合成的大肠杆菌也无法接触这些噬菌体。Nyerges说:“我们认为，如果病毒善于克服这些障碍，我们就可以利用它们的力量来建立人工遗传密码。”

为了制造一种新的大肠杆菌菌株，甚至可以抵抗那些成功的噬菌体，Nyerges和他的团队在细菌的基因组物质中添加了诱骗tRNA:这些tRNA来自于病毒自身的tRNA，但经过了修改，在读取病毒基因组时添加了赖氨酸而不是丝氨酸。丝氨酸和亮氨酸都存在于自然界中，但它们的组成和性质非常不同。这意味着当这些病毒感染新的Ec_Syn61∆3-SL菌株，细菌似乎提供了他们需要的tRNA，但最终产生无功能的蛋白质。这种方法在合成细菌和每个噬菌体之间创造了一个独特的遗传屏障。所有被测试的病毒都无法克服这一分子障碍并感染工程细胞。

然而，没有捕食者噬菌体的细菌将具有重大的进化优势，因此研究人员增加了内置的安全措施，以防止它在泄漏的环境中蓬勃发展。该小组将非天然氨基酸联苯丙氨酸的密码子插入到细菌生长所必需的蛋白质序列中，使新菌株依赖于联苯丙氨酸。因此，合成大肠杆菌的生长被限制在提供非天然氨基酸的环境中，防止了合成基因信息泄露到野外，Nyerges说。

虽然不可能排除噬菌体的存在，可以感染地球生物群落中某处的合成细菌，“这是值得怀疑的…病毒适应合成的遗传物质，”Nyerges说。

鲁汶大学的研究人员Rob Lavigne没有参与这项工作，他说:“这篇论文在生物控制方面增加了额外的步骤，产生了一个更强大、更独立的系统。”用于创造新的大肠杆菌的技术也可能被证明对其他目的有用，比如为更复杂的生物创造完全合成的基因组。在这方面，细菌生物技术的未来研究指向生成带有额外密码子的菌株，给科学家更多的机会来操纵它们的生物学。“这篇论文引入了一个新概念，为大肠杆菌以外的未来应用铺平了道路。然而，这个概念还需要进一步的验证和量身定制的解决方案”。

A swapped genetic code prevents viral infections and gene transfer