Nature：“暗”蛋白照亮肿瘤细胞

　　

               

核糖体路障效应:比较AMD1尾部序列、poly(A)和XBP1失速序列

哥伦比亚大学的研究人员对基因组的“黑暗”部分如何使癌细胞被免疫系统检测到有了新的认识，这可能会导致更好的免疫疗法。

 

免疫系统通过细胞的肿瘤特异性抗原(癌细胞表面特有的降解蛋白质片段)来识别癌细胞。先前的研究表明，绝大多数肿瘤特异性抗原是由非编码基因组产生的，直到最近，科学家们都认为基因组的“黑暗”部分不编码任何蛋白质。

肿瘤细胞如何显示这些“黑暗”蛋白质的片段是一个悬而未决的问题，现在由哥伦比亚大学瓦格洛斯内科和外科医生学院医学和系统生物学助理教授Xuebing Wu博士和他的团队在本周的《Nature》杂志上发表的一项新研究中回答了这个问题。

“以前的许多研究都试图描述这一过程，但每一项研究都只关注一个或几个DNA序列，”Wu说。“他们取得了非常重要的发现，但彼此之间几乎没有一致意见。目前尚不清楚他们发现的机制是否广泛适用于基因组中所有类型的非编码序列。”

为了寻求更全面的答案，Wu和他的团队，由两名研究生Jordan Kesner和Ziheng Chen领导，使用了大规模并行分析，涉及大约1万个人类非编码基因序列和数百万个合成随机序列。Wu说:“我们发现了一种统一的机制，适用于所有类型的非编码序列。”

               

Xuebing Wu和Jordan Kesner

这使得他们发现了一种非编码序列特有的信号，可以触发那些无功能蛋白质的降解，这是制造抗原的第一步。然后，研究人员利用CRISPR技术敲除了每个人类基因，揭示了识别这种信号的分子机制——BAG6复合体。

Wu说:“因此，BAG6复合物代表了一种潜在的药物靶点，可以调节癌细胞对免疫系统的可见性。”

一个基本的发现

大多数“暗”蛋白在细胞中可能没有功能，甚至是有毒的，需要被去除。新的研究表明，BAG6复合体识别了很大比例的这些蛋白质，并将它们发送给破坏者。

无功能蛋白质的产生随着年龄的增长而增加，并可能导致神经生成障碍和其他疾病以及癌症的发展。Wu说：“肿瘤特异性抗原是我们的研究之所以重要的原因之一，但这篇论文也揭示了一些更基本的东西，关于细胞处理无功能蛋白质的方式，以及这些无功能蛋白质最终如何进化成有功能的蛋白质。靶向BAG6功能的药物可能会治疗这些疾病。一旦你弄清楚细胞内的分子机制，你就打开了开发新疗法的大门。”